Projekter vi har finansieret

Den ekstracellulære calcium sensor (CaSR) spiller en afgørende rolle for konstant at opretholde en stabil calciumkoncentration i blodet. Arvelige og erhvervede mutationer i CaSR-genet har tydeliggjort, at CaSR ikke kan fuldt kompenseres af andre proteiner. funktionen af CaSR er ikke kendt udenfor glandula parathyroidea og nyren og Sædceller er særegne mht. signalering, da de ikke kan danne proteiner og derfor afhængige af andre signalsystemer specielt intracellulært calcium . Sædceller er særligt følsomme for ændringer i koncentrationen af ekstracellulær calcium eller pH, og det er vist, at den ekstracellulære calciumkoncentration i testikel-, epididymal- og sæd-væsken ændrer sig fra 20% til 300% af normale serum calciumniveauer. Vi har påvist CaSR i sædcellen, og vores studier har vist, at CaSR her registrerer ændringer i calcium og titrerer effekten på sædcellesignalering. CaSR synes at være uundværlig for normal calciumfølsomhed i sædcellerne, da vi kan vise, at sædceller fra en mand med inaktiverende mutation i CaSR-genet havde kraftig reduceret følsomhed for ekstracellulær calcium. Vores mål med dette projekt er at klarlægge CaSR signaleringsvej, biologiske funktion og betydning for spermatogenese og fertilisering. Tilgangen er translationel og omfatter arbejde med humane sædceller og vævsvæskemålinger fra reproduktive organer hos mænd som kombineres med analyser af mus hvor vi genetisk har fjernet CaSR specifikt fra deres sædceller.

Menneskets voksende gennemsnitsalder betyder, at en række aldersrelaterede neuronale sygdomme som f.eks. Alzheimer og Demens bliver mere udbredte. I dag findes der ikke helbredende medicin for disse sygdomme, men deres udvikling kan i mange tilfælde bremses, hvis de opdages i tide. Fælles for denne gruppe sygdomme er en forudgående latensperiode, hvor patienten ikke har symptomer, men hvor tydelige ændringer foregår på molekylært niveau i kroppen. Vi har for nyligt opdaget, at der i blodet og spinal væske i hjernen hos mennesker med Alzheimer’s sygdom sker specifikke ændringer i indholdet af cirkelære RNA molekyler (circRNAer) – et biomolekyle vi gennem de sidste 5 år har bidraget væsentligt til at forstå betydningen af. Ved hjælp af yderst sensitive metoder udviklet i vores laboratorium, kan vi i dag karakterisere og følge udviklingen af circRNAer i blod og spinalvæske i mennesker og målet med dette projekt er at undersøge en større gruppe af patiener med Alzheimer samt inddrage yderligere 3 neurodegenerative sygdomme, Amyotrophic lateral sclerosis (ALS), mild cognitive impairment (MCI) and multiple sclerosis (MS) i analysen. Målet for projektet er at etablere circRNA som en forbedret biomarkør til opdagelse af neurodegenerative sygdomme i et meget tidligt stadium. Desuden forventer vi, at identifikationen af nye circRNA vil afdække ny viden om disse sygdomme samt adgang til nye terapeutiske behandlinger.

Omkring 300 000 danskere har angina pectoris og hos mange skyldes symptomerne småkarssygdom, som også er forbundet med en dårlig prognose. Forbedret behandling af småkarssygdom kræver bedre viden om sammenhæng mellem hjertets funktion, biomarkører i blodet og prognose. Vi har undersøgt omkring 2000 kvinder med kroniske brystsmerter uden forsnævring i kranspulsårerne og påvist at en stor del har småkarssygdom. Vi har foretaget grundige undersøgelser af deres hjertes funktion i hvile og under stress og vil nu koble den viden med analyser af et stort antal biomarkører i blodet. Vi er specielt interesseret i protein markører for betændelse og for fibrose, fordi disse vil kunne medvirke til at afsløre de underliggende mekanismer bag udvikling af småkarssygdom. Vi vil integrere denne viden i statistiske modeller som kan forudsige prognosen hos patienterne og dermed hjælpe til at identificere de patienter der har mest brug for behandling. Projektet udføres i samarbejde mellem flere kardiologiske afdelinger og biostatistisk ekspertise. Der er internationalt stigende interesse for småkarssygdom i hjertet. Dette projekt er det eneste internationalt som har mulighed for at koble oplysninger om småkarssygdom i en stor gruppe patienter med analyse af biomarkører og oplysninger om prognose via registre. Forskningsprojektet repræsenterer derfor en unik mulighed og vil på sigt kunne føre til mere målrettet behandling af brystsmerter forårsaget af småkarssygdom.

Multipel sclerose (MS) er en sygdom hvor kroppens egent immunforsvar angriber hjernens celler. Sygdommen er kendetegnet ved skader i hjernens ’ledningsnet’, kaldet hvid substans som tydeligt kan ses på magnetisk resonans (MR) hjernescanninger. Det viser sig dog, at MS også forårsager betydelig skade på hjernes grå substans. Foreløbige undersøgelser har vist at denne type af skade muligvis kan bruges som et bedre diagnostisk og prognostisk redskab. Betydningen af specifikke, lokale skader er dog er stadig uklar, da konventionelle hjernescanningsmetoder kun til en vis grad kan kortlægge skaderne. Formålet med dette projekt er at gøre brug af den nyeste ultra-højfelts MR scanner, med en feltstyrke på 7 tesla, til at undersøge udbredelsen og betydningen af skader i hjernens grå substans, forårsaget af MS. Ved at teste patienternes motoriske- og sensoriske funktion kan vi igennem strukturel og funktionel billeddannelse af hjernen, begynde at forstå præcis hvad denne type af skade betyder for den enkelte patient. Målet er i sidste ende at kunne stille en tidligere og bedre diagnose af MS samt bedre at kunne forudsige hvordan sygdommen vil udvikle sig for den enkelte patient.

Den stigende forekomst af hospitalsinfektioner forårsaget af MDR (’multi-drug resistant’) og XDR (’Extensively drug resistant’) varianter af bakterien Pseudomonas aeruginosa skyldes primært et lille antal såkaldte epidemiske højrisikokloner. Disse kloner – som også kaldes ’high-risk clones’ (HiRiCs) - er særdeles udbredte på hospitaler over hele verden, og er svære at behandle med tilgængelige antibiotika på grund af deres resistens fænotyper. Det er endnu ikke kendt hvordan og hvorfor bestemte kloner udvikler HiRiCs mens andre ikke gør. Formålet med projektet er at teste hypotesen om, at variationer i to specifikke genetiske systemer (CRISPR-Cas-systemet og O-antigen biosyntese gener) ligger til grund for udviklingen af HiRiCs. Vi foreslår, at disse variationer ændrer virulens, antibiotika resistens fænotyper, samt evnen til at erhverve fremmed genetisk materiale, og at disse fænotypiske ændringer dermed sætter scenen for HiRiC evolution og succes. Disse hypoteser vil blive testet både eksperimentelt og ved brug af sammenlignende analyser af HiRiC genom sekvenser. Projektet forventes at bidrage med en bedre forståelse af hvilke genetiske faktorer i P. aeruginosa der har betydning for udvikling af HiRiC. Denne viden kan bruges til at forbedre indsatsen for at bremse den fortsatte spredning af HiRiCs samt at gøre det muligt at identificere potentielle fremtidige HiRiCs.

Akut myeloid leukæmi er en aggressiv form for blodkræft som kan opdeles i flere undertyper. En speciel aggressiv AML undertype er karakteriseret ved kromosom forandringer, som medfører at tumorcellerne producerer såkaldte MLL-fusionsproteiner. Disse fusionsproteiner, som er sat sammen af en del af MLL1 proteinet og et af flere end 70 forskellige fusionspartnere, er ansvarlige for udtrykket af et specifikt genekspressionsprogram af særlig aggressiv karakter. Forskning har afdækket, at MLL-fusionsproteiner virker ved at stimulere læsningen af de gener som udgør dette genekspressions program. Derimod ved vi stort set intet om hvordan MLL-fusionsproteinet finder frem til de rigtige gener, og formålet med vores projekt er at forstå dette. Vi vil først finde ud af, hvilke af de mange kontrol elementer i vores arvemasse som MLL fusionsproteinerne genkender, og hvorvidt binding til disse medfører ændringer i DNA`ets struktur. Vi vil dernæst identificere de faktorer i vores celler, som sørger for at rekruttere MLL-fusionsproteiner til kontrolelementerne og teste, om man kan hæmme dette ved at fjerne disse faktorer. Endelig vil vi identificere de kontrolelementer som er vigtigst for udvikling af MLL-fusionsprotein drevet AML, samt teste hvorvidt deres hæmning har et muligt behandlingspotentiale. Vores projekt vil således tilvejebringe ny vigtig viden om de molekylære mekanismer som ligger bag udviklingen af AML – viden som vi håber med tiden kan bruges til udvikling af ny kræftmedicin.

Formålet med dette projekt er at undersøge årsager til forstyrret pubertetsudvikling og infertilitet blandt mænd for at kunne styrke forebyggende indsatser og øge det reproduktive helbred i fremtidige generationer. Specifikt undersøges pubertetsudvikling, sædkvalitet og reproduktionshormoner efter fosterets udsættelse for: o Livsstilsfaktorer som alkohol, koffein og tobak o Smertestillende håndkøbsmedicin o Kosttilskuddene D-vitamin og folinsyre o Kunstige hormoner som p-piller og hormoner indgivet ved fertilitetsbehandling Opfølgningsstudiet benytter data fra fødselskohorten ’Bedre sundhed i generationer’. Fosterets udsættelse for livsstilsfaktorer, medicin og hormoner bliver høstet fra spørgeskemabaserede interviews udført under graviditeten i 1996-1999. Information om pubertet og mandlig reproduktivt helbred stammer fra henholdsvis pubertetsopfølgninger på 7000 drenge og et sædkvalitetsstudie blandt 1000 voksne sønner fra kohorten. Data om pubertetsudvikling er indsamlet ved selvrapporteringer om penislængde, kønsbehåring, alder ved stemme i overgang og skægvækst. Mandligt reproduktivt helbred inkluderer konventionelle sædkvalitetsmål samt reproduktionshormoner. De statistiske modeller der anvendes giver justerede gennemsnitlig månedlig forskel i alder ved opnåelse af pubertetsmilepæle samt justeret gennemsnitlig sædkvalitet og niveau af reproduktionshormoner i forhold til fostrets udsættelse for livsstilsfaktorer, medicin og hormoner.

Målet er at teste hypotesen om mulige stimulation med medicin, af endogene skeletal (mesenkymale) stamceller (MSC) for at kunne forbedre knogle-regenerering. Vi vil hæmme produktion af en protein som hedder legumain (lgmn), der produceres i en stor mængde i knoglevæv via MSC og som fungerer som knogledannelse hæmmer. Vi vil bestemme de terapeutiske fordele ved at hæmme produktionen af legmn i MSC for at kunne forbedre knogle regenerering i mus modeller af knogleskørehed og ikke healende knoglebrud. Begge er meget relevant kliniske problemer som rammer mange ældre mennesker. Vi vil også måle legmn niveau som en markør til overvågning af knogle regenereringsevne i en stor antal af ældre personer hvor knoglemasse og knoglestyrke er kendt. Disse undersøgelser har potentiale til at udvikle nye strategier for effektive terapi rettet mod kroppens egne stamceller for at øge knogleregenerering ved patienter med knogleskørhed og hos patienter med ikke-healende knoglebrud.

Om en gravid kvinde skal anvende en given medicin under graviditeten eller ej, er en afvejning af fordele og ulemper, og det er ofte ikke muligt at give et sikkert svar. Dette skyldes at gravide kvinder ikke deltager i de kliniske lægemiddelafprøvninger og, at man derfor i mange tilfælde er henvist til studier af kvinders medicin forbrug i den virkelige verdens mere ukontrollerede rammer. I mange af den slags studier, sammenligner man kvinder der har brugt en bestemt type medicin under graviditeten med kvinder der ikke har anvendt denne type medicin. Dette er en forsimpling, der dækker over mange komplicerede medicin forbrugs mønstre. Forskellige kvinder bruger forskellige doser af medicinen, starter og stopper på forskellige tidspunkter i graviditeten, og bruger måske andre typer af medicin samtidigt. I dette projekt ønsker vi at undersøge brugbarheden af forskellige metoder der bedre tager højde for disse ”naturalistiske” medicin forbrugs mønstre. Vi tager udgangspunkt i de unikke danske sundhedsregistre, og fokuserer på den konkrete problemstilling om brug af antidepressiver i graviditeten udgør en risiko for barnet.

I sjældne graviditeter angribes det ufødte barn af antistoffer fra moderen fordi barnet opfattes som fremmed af moderens immunsystem. Hvis barnets lever angribes kan det ende med en komplet ødelæggelse af leveren. Det medfører en meget alvorlig forringelse af barnets evne til at stoppe blødninger og ender - trods forsøg på behandling - ofte med døden, fordi behandlingen uden viden om årsagen ikke retter sig mod barnets egentlige problem, som er moderens skadelige antistoffer. Sygdommen kaldes på engelsk for 'Gestational Alloimmune Liver Disease', som forkortes GALD. Diagnosen stilles på en vævsprøve fra barnets læbe eller fra barnets lever. Det er svært og tidskrævende at stille diagnosen og det kan først gøres når barnet er født. Målet for vores projekt er at identificere præcist hvilke leverproteiner, der rammes af moderens antistoffer. Med den viden kan vi lave en test, der på en simpel blodprøve fra moderen påviser de antistoffer, der forårsager GALD, og vi kan dermed allerede i løbet af graviditeten forudsige, om der er risiko for at barnet rammes af GALD. Vi vil endda i nogen tilfælde kunne påvise antistofferne før moderen bliver gravid. En succesfuld identifikation af målet for antistofferne vil kunne redde livet for børn med GALD ved at stille diagnosen i tide og muliggøre rettidig anvendelse af kendt og meget virksom forebyggelse og behandling. Med vores projekt bliver det endnu sikrere at få raske og sunde børn.