Projekter vi har finansieret

Forekomsten af allergi og inflammatoriske tarmsygdomme er stigende i de vestlige lande, hvor de forekommer hos henholdsvis ca. 20% og 0.5% af befolkningen. Hyppigheden af disse sygdomme er langt sjældnere i udviklingslande med lav hygiejne og øget antal infektioner specielt i barndommen. En teori kaldet hygiejne-teorien, foreslår at hyppige infektioner bl.a. med orme i tarmsystemet gør os mindre modtagelige for allergi og inflammatoriske tarmsygdomme, hvor kroppens immunforsvar reagerer uhensigtsmæssigt og i sig selv skaber den kroniske sygdom. Vi har for nyligt beskrevet et protein, som udtrykkes i lunge- og tarmslimhinderne. Vi har vist at dette molekyle binder til kitin. Kitin indgår som en vigtig bestanddel i svampes cellevæg og udgør hovedbestanddelen af de æg indvoldsorme lægger, når de inficerer mennesker. Man ved at kitin kan påvirke den allergiske reaktion hos mus, ligesom man ved at kitin kan lindre symptomerne ved inflammatoriske tarmsygdomme. Indtil nu har man ikke kendt det molekyle, som er ansvarlig for denne reaktion. Vi har fremstillet mus som mangler dette protein, og de er beskyttet mod udvikling af allergi samtidigt med at de er mere modtagelige for inflammatoriske tarmsygdomme. Formålet med dette projekt er at klarlægge de mekanismer som ligger til grund for dette. Vi håber at vores projekt kan bidrage til øget viden om både allergi og inflammatorisk tarmsygdomme og således bane vejen for nye behandlingsmetoder.

Kroppens immunforsvar er afgørende for vores evne til at modstå og bekæmpe infektioner. En gruppe af hvide blodlegemer, kaldet T celler, spiller en central rolle i denne proces. T celler regulerer aktiviteten i størstedelen af immunsystemets effektorceller, og er direkte involveret i bekæmpelse af viralt inficerede celler. For at kunne udføre denne funktion er T celler i stand til at genkende og ødelægge fremmede stoffer, såsom bakterier og virus. T celler aktiveres normalt ikke af kroppens egne stoffer. Dette er vigtigt, da autoreaktive T celler vil angribe legemet og forårsage autoimmune sygdomme, fx dissemineret sklerose, rheumatoid arthritis, type 1 diabetes eller lupus erythematosus. T cellers egenskaber dannes ved positiv og negativ selektion i thymus. Positiv selektion sikrer at T celler aktiveres korrekt, og negativ selektion sikrer at autoreaktive celler elimineres. Dette projekt bygger på foreløbige resultater, der tyder på, at A-vitamin er involveret i reguleringen af T celle udvikling i thymus. Formålet med projektet er at forstå de cellulære og molekylære mekanismer i A-vitamins påvirkning af T celle udviklingen i thymus. Resultaterne fra disse undersøgelser vil øge vores forståelse af de grundlæggende fysiologiske processer, der regulerer dannelsen af et velfungerende immunsystem, og gøre det muligt at identificere hidtil ukendte angrebspunkter for lægemidler rettet mod behandling og forebyggelse af autoimmune sygdomme.

Tarminfektioner rangerer højt på listen over sygdomme, og særligt i den tredje verden udgør de et alvorligt, og voksende problem. For at komme tarm infektionerne til livs kræves der to ting: nye vacciner med en forbedret evne til at generere et stærkt og langvarigt tarm immunsvar, samt en øget indsigt i hvad tarm immunitet er. Dette projekt vil adressere begge disse punkter. Tarm immunitet er blandt andet kendetegnet ved en produktion af antistoffet IgA i tarm lumen, og vi vil derfor fokusere på følgende: 1) Vi vil studere hvilken rolle de forskellige T celle typer spiller for dannelsen at et stærkt og langvarigt tarm IgA baseret immunsvar, og 2) vi vil udvikle en ny type parenteral immunisering, baseret på Vitamin A metabolitten Retinolsyre, til at generere T celler og IgA producerende B-celler med en særlig evne til at kunne træde ind i tarm regionen og virke der. Således håber vi, at dette projekt vil føre til ny viden om tarmens immunsvar, en ny metode til at generere dette immunsvar, og at det derigennem vil lægge grunden for udviklingen af en ny generation af vacciner med fokus på tarmen.

De mindste blodkar, kapillærer, består kun af et enkelt lag såkaldte endothelceller og tillader udbytte af gasser og forskellige stoffer mellem blod og celler. I skeletmuskler er mængden af kapillærer meget påvirkelig, hvor mekaniske forhold som sammentrækninger og stræk af en muskel leder til vækst af kapillærer. Det er også kendt, at en række kemiske forbindelser i kroppen kan påvirke kapillærtilvækst, men der mangler stadig viden om, præcist hvordan kapillærtilvækst i skeletmuskler foregår. Dette projekt undersøger, hvad der regulerer kapillærtilvækst i skeletmuskler med fokus på betydningen af en speciel celle type, en pericyt, hvis funktion i skeletmuskler der kun vides lidt om. Pericytter forefindes på ydersiden af kapillærer og er vist at kunne påvirke kapillærtilvækst i forskellige væv, men det er uklart hvordan. For at belyse dette i muskel vil vi oprense pericytter fra muskelvæv og undersøge om mekaniske stimuli påvirker dem til at danne og frigive stoffer som fremmer kapillærtilvækst. Vi vil også studere hvordan pericytterne direkte påvirker kapillærendothelceller. I mennesker vil vi endvidere undersøge, hvordan akut muskelkontraktion samt en periode med regelmæssig muskelkontraktion, som stimulerer til kapillærvækst, påvirker antallet af pericytter og deres kapillærfremmende egenskaber. Projektet vil bidrage med helt ny viden om skeletmuskelspecifikke pericytters evne til at påvirke endothelceller og kapillærers vækst i skeletmuskler.

Voldelig adfærd har store omkostninger, både på det personlige og på det samfundsmæssige plan. Men man må kende årsagerne til, hvorfor aggressioner og vold opstår, før man kan forebygge. Serotonin er et kemisk signalstof, der er involveret i en række hjernefunktioner. Såvel hos dyr som hos mennesker er der godt holdepunkt for at serotoninsystemet er ændret ved abnorm impulsiv-aggressiv adfærd. Det er bla. påvist, at nedsat serotonin i hjernen øger aggressivitet. Vi vil ved hjælp af psykologiske, genetiske, biokemiske og hjerneskannings-metoder karakterisere hjernens funktion hos personer, der er fængelsdømte for svær personvold og sammenholde det med forholdene hos normalt fungerende personer. I forskningsprojektet vil vi foretage hjerneskanninger under samtidig, kontrolleret provokation, hvorved vi objektivt kan få mål for adfærd og hjernens funktion under aggressive udladninger. Vi vil derefter undersøge de samme funktioner, når serotonin-niveauet i hjernen er bragt kunstigt ned ved hjælp af indtagelse af en særlig diæt. Måleresultaterne vil blive sammenholdt med forekomsten af nogle særlige gener, der vides at være forbundet med højt aggressions-niveau. Projektets resultater vil kune bibringe væsentlig indsigt i mekanismerne bag de uhensigtsmæssige ændringer i hjernen, der er forbundet med udøvelse af impulsiv aggression. Denne viden er afgørende for f.eks. gennem diættilskud eller udvikling af lægemidler at kunne forebygge og dermed reducere voldelige episoder.

DNA er det eneste cellulære makromolekyle, som ikke kan udskiftes, men blot repareres. Det er derfor af afgørende betydning, at vores kromosomer forbliver intakte. Visse områder i det humane genom er grundlæggende ustabile og derfor oftere udsat for brud. Disse områder kaldes ”fragile sites”. Ustabiliteten i fragile sites udgør den udløsende begivenhed i en række sygdomme blandt mennesker, herunder neurologiske som f. eks. Huntingtons’ sygdom, samt visse former for cancer. Formålet med dette projekt er at forså præcis hvordan og hvorfor kromosomale brud opstår lige netop ved fragile sites.

Type 2 diabetes er karakteriseret ved dyslipidæmi (høj triglycerid (TG), lav HDL kolesterol og små LDL partikler), som øger risikoen for hjerte-kar sygdom. TG transporteres i blodet i lipoprotein partikler og øget koncentration af very VLDL-TG, specielt VLDL1-TG, er afgørende for udvikling af dyslipidæmi. Årsag er ukendt, men kan skyldes øget produktion og/eller nedsat fjernelse af VLDL1. VLDL-TG er komplekse partikler, som vanskeliggør tracer metodologi. Derfor har forskellige metoder har været anvendt, og de fleste baseret på in-vivo mærkning kombineret med matematisk modellering og antagelser, som i praksis er umulige at verificere. Vi har udviklet en metode, hvor VLDL-TG fedtsyrerne mærkes radioaktivt i en plasma prøve og derefter re-infunderes i blodbanen. Metoden gør det for første gang muligt direkte at bestemme VLDL1- og VLDL2-TG fraktionernes kinetik kvantitativt ved brug af ”gold-standard” tracer teknik. Idet VLDL1 er øget ved type 2 diabetes er vores hypotese er at der er abnormiteter i VLDL1 kinetikken ved type 2 diabetes. Den videnskabelige udfordring er at bestemme basal og insulin stimuleret produktion, clearance og oxidation af VLDL1- og VLDL2-TG fedtsyrer i type 2 diabetiske og raske personer. Vi planlægger at undersøge 12 type 2 diabetiske og 12 alders og BMI matchede raske personer. Resultater vil være af stor basal- og patofysiologisk interesse samt af betydning for planlægning af interventionsstudier ift VLDL-TG mhp at opnå bedret patient behandling.

Svangerskabsforgiftning, som opstår i 3-10 % af alle graviditeter, er forbundet med forhøjet sygelighed og dødelighed hos både mor og barn. Der er begrænset viden om bagvedliggende årsager, og dermed få muligheder for forebyggelse. Nyere forskning indikerer, at D-vitamin kan have en beskyttende virkning, samt at virkningerne formentlig udspiller sig tidligt i graviditeten. Dette vanskeliggør opsætningen af forsøg med tilskud af disse stoffer, og der er derfor behov for store veludførte prospektive studier på området. Den danske forskningsdatabase Bedre Sundhed for Mor og Barn, med over 90.000 gravide rekrutteret i perioden 1996-2003, giver enestående muligheder for at udføre et studie specifikt med hensyn til denne problemstilling, som ingen andre forskergrupper har adgang til i øjeblikket. Der er taget blodprøver af kvinden tidligt og midt i graviditeten, ligesom der foreligger oplysninger om rygning, højde, BMI og andre forhold, som kan have betydning for udvikling af svangerskabsforgiftning, og som der kan tages højde for i de statistiske analyser. På blodprøver fra begge tidspunkter vil vi bestemme biomarkører for kvindens D-vitamin status samt for langkædede n-3 fedtsyrer, som kan være en væsentlig alternativ forklaring på en evt. observeret sammenhæng. Det vil vi gøre på 300 kvinder, som udviklede svangerskabsforgiftning, og 300 kontrolpersoner.

Calcium bølger i hjernens støtteceller er en kommunikationsvej mellem de celler i nervesystemet som ikke er egentlige nerveceller, det vil sige neuroner. Disse bølger har ikke et elektrisk signal, men kan alene identificeres med kraftige mikroskoper ved hjælp af fluorescens og avanceret laser-skanning. Det forklarer hvorfor vi næsten intet ved om bølgerne heller ikke om de er gavnlige eller skadelige. Bølgernes signaler er meget svage, men ved hjælp af analytiske værktøjer hentet fra astrofysik har vi vist hvordan disse skyer af calcium spreder sig i den levende musehjerne. Vi har opdaget, at bølgerne optræder, når hjernen bliver provokeret, ved aldring og ved iltmangel. Projektet undersøger om bølgerne får hjernens kapillærer til at trække sig sammen og de større blodkar til at udvide sig. Hvis dette er tilfældet kunne bølgerne spille en vigtig rolle for hjernens blodgennemstrømning og dermed for vævets iltforsyning. I et andet projekt undersøger vi om bølgerne optræder med øget hyppighed ved en lille blodprop i hjernen, en af de vigtige mekanismer ved udvikling af demens, medens et tredje projekt undersøger om bølgerne frigiver stoffer som reducerer nervecellernes aktivitet i syge og raske hjerner. Bidrager bølgerne til aldringsprocessen og demens? Til udvikling af nedsat aktivitet i den syge hjerne? Vi har nu redskaber til at besvare disse spørgsmål som måske kan hjælpe os til at finde nye måder at beskytte hjernen på når man bliver gammel eller syg på grund af en blodprop.

Hjertesygdomme i form af medfødt hjertemisdannelse og hjerteinfarkt er en hyppig årsag til hospitalsindlæggelser. Hjerteinfarkt forårsager ca. 4000 dødsfald per år. En bedre forståelse af de molekylære mekanismer der styrer hjerteudviklingen og differentieringen af stamceller til hjertemuskelceller er nødvendig for at forbedre mulighederne for at forebygge og behandle medfødt hjertemisdannelse. Vi har vist, at en del af hjerteudviklingen styres af små cellulære antenner kaldet primære cilier der koordinerer vigtige signalsystemer. Hjertestamcellers differentiering til bankende hjertemuskelceller går således tabt, hvis man slukker for de gener, der danner cellernes primære cilier. Samtidig har vi vist at fejl i de primære cilier udvikler hjerter med forskellige alvorlige defekter. Dette arbejde samt identifikation af nye cilie proteiner danner grundlaget for nærværende forskningsprojekt, hvor vi i detaljer vil undersøge (1) funktionen af nye proteiner i ciliet og deres betydning for dannelsen af primære cilier og sygdomme associeret hermed (ciliopatier) og (2) signalsystemer der koordinerer hjertestamcellers differentiering og hvilke defekter i hjerteudvikling, der direkte kan tilskrives fejl i de primære cilier. Projektet er et samarbejde mellem fire forskningsgrupper på Syddansk Universitet og Københavns Universitet og vil på sigt bidrage til udviklingen af bedre behandling af medfødt hjertemisdannelse, hjerteinfarkt og andre ciliopatier.