Projekter vi har finansieret

Migræne er en kronisk neurologisk sygdom, som rammer mange danskere; helt op til 16 % af danskerne har oplevet et migræneanfald i løbet af det seneste år. Sygdommen er stærkt invaliderende: Global Burden of Disease Survey 2010 slår således fast, at migræne er den 7. mest invaliderende sygdom i verden, og alene i Danmark anslås det, at sygdommen er skyld i mere end 700.000 tabte arbejdsdage om året. En tredjedel af alle migrænepatienter har migræne med aura, hvor de har forbigående forstyrrelser af syns- og/eller følesansen. Det er endnu ukendt, hvad der fremprovokerer anfald af migræne med aura, men forskning indikerer, at forbigående iltmangel (hypoksi) kan være en hidtil ukendt udløsende årsag. Projektet vil med avanceret magnetisk resonans (MR) billedteknik udforske hjernens blodkar og blodgennemstrømning, samt aktiviteten og stofskiftet i hjernebarkens synsområder under migræneanfald fremkaldt af hypoksi. Sigtet med projektet er at udvikle en valid hypoksi model, hvormed vi under kontrollerede forhold kan undersøge de patofysiologiske mekanismer bag migræne med aura. Dette er aldrig gjort før – og vil derfor have yderst stor betydning indenfor migræne både som led i grundforskning og klinisk forskning såsom afprøvning af ny migrænemedicin.

Vi vil i dette projekt kortlægge specifikke cellulære markører, der kan fortælle noget om hvor stor risiko patienter med mundhulekræft har for at få tilbagefald efter tilsyneladende total kirurgisk fjernelse af kræften. Mundhulekræft hører ind under hoved-halskræft-gruppen, der er den 6. hyppigste form for kræft på verdensplan, og denne form for kræft rammer cirka 1.200 danskere og cirka 500.000 personer globalt om året. Når man rammes af kræft i mundhulen, er den overordnede sandsynlighed for at være i live efter 5 år kun ca. 60%. I tilfælde af at patienten har uopdagede metastaser eller får tilbagefald i form af en ny tumor på samme sted efter kirurgisk fjernelse, reduceres 5-års-overlevelseschancen med 50 %. Vores gener oversættes først til messengerRNA (mRNA) og senere til proteiner, der indgår og styrer alle cellens funktioner. I cellerne findes nogle molekyler kaldet microRNA, som er med til at regulere niveauet af specifikke mRNA i cellen, og har derfor bl.a. indflydelse på cellens evne til at dele sig – eller metastasering i forbindelse med kræft. Forskningsgruppen har i tidligere projekter vist, at kræftcellernes miRNA-profil skiller sig særligt ud i forhold til raske celler. Ud fra udvalgte tumorers microRNA-profil vil vi med dette projekt bestemme hvilke microRNA der har betydning for kræftens evne til at metastasere. Herved vil vi blive bedre til at kunne målrette et behandlingsprogram, der passer til den enkelte patient for at undgå over- eller underbehandling.

På nuværende tidspunkt findes ingen effektiv behandling mod småcellet lungecancer (SCLC) på grund af udvikling af behandlingsresistent tilbagefald. Tilbagefaldet menes at skyldes en lille population af såkaldte cancer-stamceller (CSC) i tumoren. CSC er resistente overfor kemo- og stråleterapi og er i stand til at re-etablere en tumor, efter at de har overlevet behandling. Auger-elektron emittere (AEE) har stort potentiale med hensyn til at eliminere både normale cancerceller og CSC, da de introducerer meget kompleks DNA skade. Dog kræver AEE passende targetering, og her vil vi udnytte at SCLC overudtrykker somatostatin receptoren, hvortil der allerede eksisterer targeterings-peptider. Formålet med dette projekt er at evaluere den terapeutiske effekt af targeteret AEEs for eliminering af cancer-stamceller i SCLC.

Fedme er forbundet med forhøjet blodtryk hvor en ændring i nyrefunktion, primært associeret med en nedsat evne til at udskille salt sansynligvis spiller en central rolle for udviklingen af og vedligeholdelse af det forhøjede blodtryk. Da forhøjet blodtryk er associeret med øget risiko for hjertekarsygdomme, apopleksier og udvikling af kronisk nyresvigt er en tilbundsgående forståelse for sygdomsmekanismerne der fører til forhøjet blodtryk nødvendig. Det aktuelle projekt, som er tænkt som gennemført over et år og vil blive gennemført at en dediceret lægestuderende, vil nærmere studere ændringer i nyrefunktion hos rotter med diæt induceret fedme og deraf induceret forhøjet blodtryk. Der vil dels blive gennemført detaljerede nyrefunktions undersøgelser, dels detaljerede undersøgelser af ændringer i mængden af Na transporterende proteiner i nyrerne, som vides at være involverede i nyrernes evne til at skille sig af med salt. Studierne vil yderligere fokusere på betydningen af det sympatiske nervesystems rolle for disse forandringer. Dette ved at grupper af rotter vil blive renalt denerveret og således vil fremstå som en eksperimentel model for en ny behandlingsmodalitet i den kliniske verden, hvor ellers behandlings resistente patienter med forhøjet blodtryk tilbydes renal denervering. Formålet med studierne er derfor ikke mindst at få en dybere forståelse for mekanismerne bag behandlingseffekten af renal denervering.

Kroniske neuropatisk smerte påvirker millioner af mennesker verden over. Smertetilstande nedsætter livskvalitet og sundhed og udgør stor samfundsøkonomisk belastning grundet tab af arbejdsevne og store behandlingsudgifter. En stor andel af kroniske smertepatienter oplever utilfredsstillinde lindring med tilgængelige behandlingsmetoder. Formplet med dette projekt er at afdække de fysiologiske mekanismer der ligger til grund for smerteoplevelsen hos netop disse særligt nødlidende patienter. Vi vil anvende nye hjerneskanningsmetoder til at visualisere blodgennemstrømning og egenfrisætning af smertestillende stoffer i smertecentre i hjernen imens patienten oplever smerte. Dernæst vil vi teste den smertestillende effekt af ny noninvasiv fokuseret magnetisk hjernestimulation og karakterisere behandlingens fysiologiske effekt på hjernens smertecentre. Resultaterne kan potentielt anvendes til at identificere patienter, som vil have gavn af behandling med kirurgisk dyb hjernestimulation og endvidere skræddersy sådan behandling til hver enkelt patient, således at behandlingens sikkerhed og effekt optimeres.

Nyrerne kontrollerer kroppens vand- og saltbalance. Hvis nyrerne svigter, ophobes der vand og salte i kroppen, som så udløser forhøjet blodtryk. Alt afhængig af hvor meget vi drikker og spiser, sender kroppen i form af forskellige hormoner signaler til nyrerne, som så tilpasser udskillelsesfunktionen lige efter behovet. Vi har fundet ud af, at nyrerne ikke kun ”lytter” til hormonerne, som stammer langt væk fra blodbanen. Inde i nyreceller gemmer der sig en mekanisme, som via en meget lokal frisættelse af ATP er i stand til at regulære nyrecellernes funktion. Alt tyder på, at ATP løbende bliver frisat, og at ATP binder sig til bestemte receptorer, også kaldt ATP receptorer. Bliver disse receptorer aktiveret, udløser dette en hæmning af nyrercellernes transportfunktion. Det betyder at der bliver mindre vand og færre salte absorberet. Mangler dette lokale signaleringssystem, absorberer nyren for meget vand og salt, som så udløser et forhøjet blodtryk i forsøgsdyrene. Dette forskningsprojekt undersøger, hvordan dette lokale signaleringssystem arbejder helt nøjagtigt. Vi mener at være helt grundlæggende på sporet af et ukendt fænomen, som har stor betydning for reguleringen af blodtrykket.

Voldelig adfærd har store omkostninger, både på det personlige og på det samfundsmæssige plan. Men man må kende årsagerne til, hvorfor aggressioner og vold opstår, før man kan forebygge. Serotonin er et kemisk signalstof, der er involveret i en række hjernefunktioner. Såvel hos dyr som hos mennesker er der godt holdepunkt for, at serotoninsystemet er ændret ved abnorm impulsiv-aggressiv adfærd. Det er bla. påvist, at nedsat serotonin i hjernen øger aggressivitet. Vi vil i dette skolarstipendie-projekt anvende allerede indsamlede data af raske forsøgspersoner for at belyse sammenhængen mellem kønshormon-niveauer og psykologiske karakteristika, herunder selvrapporteret grad af aggression. Dette vil blive sammenholdt med hjerneskanninger af serotonin 4-receptoren, da vi netop har påvist, at denne er en biomarkør for hjernens 5-HT niveau. Vi forventer at finde, at hjernens 5-HT4 receptor er øget hos personer med høj grad af selvrapporteret aggression. Den studerende vil gennem projektet lære statistisk bearbejdning af allerede indsamlede data. Han vil endvidere stifte bekendskab med rekruttering af forsøgsperoner og gennemførelse af hjerneskanninger samt analyse af disse.

Diameteren af de blodkar, der bestemmer blodforsyningen til kroppes organer, reguleres ved åbning og lukning af forskellige kanaler for salte som sidder i cellemembranen af de muskelceller, som sidder i blodkarvæggen. Den molekylære struktur af de kanaler, som lader Na(+), K(+) og Ca(2+) passere er kendte, og derfor har vi mange lægemidler som påvirker disse kanaler, f.eks. behandles forhøjet blodtryk med Ca(2+)-kanal hæmmere. De kalcium aktiverede klorid kanaler (CaCC) har levet i skyggen af de andre kanaler i mange år, og deres molekylære struktur er usikker. Man har dog vidst, at de har en stor betydning for regulationen af blodkar diameteren og kan spille en rolle ved nogle sygdomme, f.eks. forhøjet blodtryk eller dårlig blodgennemstrømning. Mangel på viden om deres molekylære struktur gør det meget vanskeligt at forstå betydningen af CaCC i en integreret endsige klinisk sammenhæng. Man har foreslået et protein, som kaldes TMEM16A er en CaCC. Der findes dog ikke, på nuværende tidspunkt, en sammenhæng mellem TMEM16A proteinet og en fysiologisk funktion, f.eks. en ændring af blodkar diameteren. Det aktuelle projekt vil nærmere undersøge TMEM16A med henblik på dens rolle for blodkarrenes funktion. Projektet baseres på en kombination af fysiologiske og molekylærbiologiske metoder. Vi vil ophæve udtryk af TMEM16A i blodkar og undersøge den funktionelle betydning for blodtryks regulering og blodkar funktion.

Malaria under graviditeten forårsager komplikationer i hundrede tusindevis især i Afrika syd for Sahara. Sygdommen har alvorlige konsekvenser, såsom svangerskabsforgiftelse og blodmangel hos moderen, og dødfødsel, lav fødselsvægt, og for tidlig fødsel, for den nyfødte. Vi har adapteret en såkaldt ex vivo model af en moderkage, hvilket giver en enestående mulighed for at studere biologien omkring malaria parasitten (Plasmodium falciparum) og dens vedhæftning i moderkagen. Parasitten invader røde blodlegemer og udtrykker antigener på overfladen af det røde blodlegeme, hvilket gør at den kan binde sig fast til sukker-strukturer i moderkagen. ”Ex vivo” modellen gør at vi i et fysiologisk naturligt miljø både kan måle akkumulering af parasitter under perfusionen, og kan visualisere morfologien omkring parasit-vedhæftningen ved mikroskopi af biopsier af moderkage sektioner. Den naturligt erhvervede immunitet er forbundet med dannelse af antistoffer, der hæmmer bindingen af parasitter i moderkagen. Som et led i projektet vil vi undersøge om antistoffer i plasmaprøver fra afrikanske kvinder, der har været udsat for graviditets-associeret malaria, kan hæmme parasit bindingen i ex vivo model. Endvidere vil vi sammenligne med vaccine-inducerede antistoffer fra den prækliniske udvikling. Dette vil give svar på, hvordan parasitten inficerer moderkagen under graviditeten og danne grundlag for at teste, hvordan vores vaccine virker i Fase Ia og Fase Ib kliniske forsøg i mennesker.