Projekter vi har finansieret

ADHD er en almindeligt forekommende psykisk sygdom, der rammer op mod 5 % af den danske befolkning. Antallet af danskere, der bliver medicinsk behandlet for ADHD, er steget fra 2.400 i 2001 til 38.000 i 2012. Tidligere antog man, at børn med ADHD voksede fra deres symptomer, men den antagelse har siden vist sig ikke at være korrekt. Børn med ADHD bliver voksne med ADHD og flere voksne diagnosticeres med ADHD. Formålet med dette projekt er at studere forekomst, årsager og effekter af ADHD træk i 70.000 danskere, og derved belyse aspekter af sygdommen, som er nødvendige i den fremtidige diskussion om baggrunden for det hastigt stigende antal diagnosticerede. ADHD er en multifaktoriel sygdom. Derfor vil projektet belyse både de genetiske komponenter som øger risikoen for udviklingen af sygdommen, men også indflydelsen fra en række forskellige infektioner. ADHD diagnosen er baseret på symptomer fundet fra træk som findes i højere eller mindre grad i de fleste personer. En spørgeskemaundersøgelse af disse træk med 70.000 danskere vil give en helt unik viden om, hvor udbredt symptomer af sygdommen er i befolkningen. Med sammenkobling af data til danske registre er det muligt at se på, hvilke problemer symptomerne kan give i voksenlivet. Bl.a. i forhold til uddannelse, job og udvikling af angst og depression, som alle har vist sig påvirket af ADHD. Projektet vil samlet bidrage med ny forståelse af, hvordan sygdommen opstår og sætte fokus på de problemer ADHD symptomerne giver.

Hjernens funktion afhænger kritisk af sin blodforsyning og dermed forsyningen af glukose og ilt. Når energiforsyningen svigter, eksempelvis ved blodprop i hjernen skades nervecellerne i den grå og hvide substans. Dette medfører mentale og fysiske handicap som cerebral parese og slagtilfælde. For at forstå både den normale hjernes funktion, og hvordan hjerneskader kan opstå, forebygges og behandles, er det vigtigt at forstå hvordan hjernens blodgennemstrømning reguleres. Tidligere har man troet, at kun større blodkar, særligt arteriolerne, regulerede blodgennemstrømningen, men nye undersøgelser blandt andet af ansøger har vist, at en modificeret glat muskelcelle, pericytten, omslutter hjernens mindste blodkar, kapillærerne. Pericytter bidrager væsentligt til kontrol af hjernens blodforsyning under øget aktivitet, medens reduceret pericyt aktivitet kan være en del af forklaringen på den nedsatte funktionsevne efter hjertestop. Det aktuelle projekt undersøger pericytters funktion i den raske hjerne, ved blodprop i hjernen og ved forhøjet blodtryk specielt betydningen af calcium signalering. Calcium øgninger i blodkar får karrene til at trække sig sammen medens et fald i calcium får dem til at udvide sig. Projektet undersøger ændringer i pericyt calcium aktivitet i relation til kontrol af kapillærerne i raske hjerner og ved hjernesygdom. Perspektivet er at finde nye måder at beskytte hjernen på, når man bliver syg på grund af en blodprop ellers højt blodtryk.

DNA i vore celler udsættes løbende for beskadigelse. Hvis skaderne ikke repareres kan resultatet blive celledød eller sygdom, inklusive cancer og neurologiske sygdomme. Heldigvis indeholder celler mekanismer, under et kendt som ’the DNA Damage Response’ (DDR), der reparerer DNA skader og samtidig dæmper cellens tendens til vækst og nysyntese, så længe reparationen foregår. I de seneste år har det vist sig, at udover proteiner, spiller RNA molekyler også en afgørende rolle. Projektforslaget tager sigte på at analysere funktionen af sådant RNA i DDR. Tidligere studier fra vort laboratorium har afsløret, at der syntetiseres RNA i afgrænsede områder foran de fleste gener. Dette RNA bliver normalt hurtigt nedbrudt, men kan stabiliseres, enten ved at fjerne nedbrydningsmaskineriet eller ved at igangsætte DDR med ultraviolet bestråling. Dette medfører, at det nabostillede gen inaktiveres. Et lignende fænomen er beskrevet i et enkelt tilfælde for CCND1 genet. I dette tilfælde viste det sig, at RNAet kunne rekruttere et hæmmende protein til CCND1-genets regulatorregion, hvilket medførte inaktivering af genet. Min hypotese er, at dette fænomen er et generelt respons i forbindelse med DNA beskadigelse, således at gener bliver holdt i en inaktiv tilstand medens de bliver repareret. Jeg ønsker derfor – i analyser, der omfatter samtlige cellens gener - at studere, hvordan disse RNA molekyler stabiliseres og hvordan dette medfører nedlukning af aktive gener under DNA reparation.

Akut lymfoblastær leukæmi (ALL) er den hyppigste form for kræft hos børn. Alle børnene får kombinationsbehandling med flere cellegifte (kemoterapi) i henhold til en fælles behandlingsprotokol. Selvom behandlingen er effektiv, dør stadig omkring 20 % af børnene af behandlingssvigt eller af bivirkningerne fra behandlingen. En vigtig årsag til at behandlingen ikke virker ens på alle patienter, er nedarvede forskelle (genetiske variationer), der påvirker den måde de enkelte cellegifte omsættes på hos patienterne og patienternes følsomhed for behandlingen. Ansøger har været med til at udvikle en ny, hurtig, effektiv, halv-automatiseret metode til at analysere for mange tusinde genetiske varianter på én gang. Vi vil nu i et i alt 3-årigt postdoc forløb 1) anvende teknologien i et prospektivt studie af 1000 nordiske børn med ALL med særlig fokus på forekomsten af bivirkninger og lægemidlernes farmakologi, samt tidlig behandlingsrespons og tilbagefald. 2) udforske biologien bag genetikken, dvs. forstå virkningsmekanismerne ved at undersøge de vigtigste fund i punkt 1) i celle-baserede modelsystemer. Det overordnede formål er at kunne skræddersy leukæmibehandling, således at både risikoen for sygdomstilbagefald og alvorlige bivirkninger reduceres.

Type 2 diabetes (T2D) er i epidemisk vækst og udgør en stor byrde for den enkelte patient men også for samfundet. Årsagerne til T2D involverer et uheldigt match mellem den individuelle genom variation og den vestlige levevis. I det fremlagte forskningsprojekt vil vi med T2D som modelsygdom kortlægge interaktioner mellem genom variation og adfærd. Vi vil foretage omfattende statistiske analyser i den velkarakteriserede Kost-Kræft-Helbred kohorte med 57.000 voksne danskere og en median opfølgning på 13 år. I 15,000 forsøgspersoner (6,000 incidente T2D patienter og i 9,000 tilfældigt udvalgte kontrolpersoner) som genotypes med Illumina Infinium® HumanExomeCore BeadChip vil vi udføre et hel-genom interaktionsstudie. Resultaterne fra dette projekt forventes at bane vejen for omfattende meta-dataanalyser I internationale videnskabelige konsortier. Forskningsprogrammet vil således tilvejebringe pionér-viden om samspillet mellem genom variation og levevis – som forventes at få betydning for optimeret behandling og forebyggelse af modelsygdommen men også for mange andre livsstilsrelaterede sygdomme.

Kræftceller akkumulerer mutationer og viser mange tegn på, at deres genom er ustabilt. Defekter i de cellulære signalveje, som normalt modvirker DNA skader, er derfor karakteristikas som fremmer og driver udviklingen af kræft. For at kunne udvikle nye diagnostiske redskaber og målrettede behandlingsformer der kan bekæmpe kræft, er vi nødt til at opnå en bedre forståelse af de molekylære mekanismer, som vores celler bruger til at opretholde et stabilt genom. Det primære mål med dette forskningsprojekt er at identificere og karakterisere hidtil skjulte faktorer, som er vigtige for at opretholde genomisk stabilitet. Med innovative og hypotese baserede screeningsmetoder vil vi afdække faktorer, som tidligere er blevet overset i konventionelle screens. Vi vil i særdeleshed fokusere på at afdække ændrede mønstre i kromatinmodifikationer efter DNA skade, og at forstå hvordan cellulære faktorer, som undertrykker sådanne modifikationer, påvirker genomisk stabilitet. De nye koncepter og paradigmer, som vil blive resultatet af denne tilgang, forventes at give nye muligheder for en bedre forståelse og behandling af kræft.

Karakterisering af cancer/testis antigeners rolle i udvikling af modermærkekræft med henblik på forbedring af cancer immunterapi. Antallet af nye tilfælde af modermærkekræft er stigende, og alene i Danmark får >1600 hvert år stillet diagnosen. Når sygdommen har spredt sig, er der dårlige behandlingsmuligheder. Immunterapi er en lovende eksperimentel behandling af modermærkekræft, men med den nuværende viden er det svært at vælge de bedste ”targets” for behandlingen. Cancer/testis antigener (CTA) er lovende targets til immunterapi af modermærkekræft. De genkendes af immunforsvaret når de udtrykkes i kræftceller og er kun tilstede i kønsceller i normale væv, hvilket nedsætter risikoen for bivirkninger ved behandling. Deres rolle i kræftudvikling er ukendt, men da kræftceller og kønsceller har mange ligheder, tyder det på, at CTA spiller en rolle i den maligne transformation. Hvis man kan identificere de CTA, der er involveret i transformationen, vil disse antigener være ideelle targets i immunterapi. Formålet med vores studie er at undersøge 83 CTAs rolle i udvikling af modermærkekræft. Det vil vi gøre ved at indsætte CTA i melanocytter - den type celler hvorfra modermærkekræft udvikles. Vi vil undersøge CTAs effekt på disse celler mht. evne til at danne tumorer i mus samt andre tegn på, at de har fået egenskaber af kræftceller. Vi mener, at dette projekt kan afklare hvilke CTA, der er vigtige for udvikling af modermærkekræft, og som dermed er gode targets til brug i immunterapi.

Evnen til at vedholde dynamisk arbejde og andre daglige aktiviteter er i en meget stor udstrækning afhængig af en tilstrækkelig blodforsyning til de aktive muskler. Aldring er associeret med en lavere blodgennemstrømning til den aktive muskulatur, hvilket kan være medvirkende til at forklare den forringede arbejdsevne hos ældre. ATP er et stof der frigives fra de røde blodlegemer og som har en karudvidende effekt. Denne ATP frigivelse er reduceret hos ældre, hvilket kan være medvirkende til at forklare den lavere blodgennemstrømning. Ved muskelkontraktion øges den sympatiske nerveaktivitet, hvilket har en karsammentrækkende effekt. Denne effekt bliver overvundet i aktiv muskulatur hos unge, hvilket betegnes funktionel sympatolyse. Hos ældre er den funktionelle sympatolyse dog reduceret, hvilket kan skyldes den lavere ATP frigivelse, da ATP har en sympatolytisk effekt. I dette projekt, som består af to studier, vil vi dokumentere hvilke mekanismer, der er årsag til, at ældre frigiver mindre ATP fra de røde blodlegemer, samt hvilken betydning dette har for den funktionelle sympatolyse. Endvidere undersøges det også hvilken effekt fysisk aktivitet har på frigivelsen af ATP og hvorvidt dette påvirker den funktionelle sympatolyse. Samlet vil projektet bidrage væsentligt til forståelsen af hvad der begrænser arbejdsevnen med aldring, samt hvilken indflydelse fysisk aktivitet har på disse mekanismer.