Projekter vi har finansieret

De hyppigste medicinske komplikationer til kronisk nyresygdom er forhøjet blodtryk, fejlernæring, betændelsestilstande/infektioner og hjerte-karsygdom, og den hyppigste dødsårsag hos nyrepatienter i dialyse er hjerte-karsygdomme efterfulgt af infektionssygdomme (15-20%), og 10-20% af alle indlæggelser skyldes infektioner. Hos mange måles let forhøjet C-reaktivt protein (CRP) ved gentagne undersøgelser, uden at efterfølgende udredning afslører hvor der er infektion. Prævalensen af mundhuleinfektioner udgående fra mundslimhinde, tænder og de omgivende støttevæv (tandkød og knogle) er fundet højere hos svenske patienter med kronisk nyresygdom. I en hypotesegenererende pilotundersøgelse gennemført på Nefrologisk Klinik, Rigshospitalet, i samarbejde med tandlæger fra Odontologisk Institut, Københavns Universitet i 2012 fandtes udtalt ringe mundhygiejne, kronisk bakteriel infektion og svampeinfektion i mundslimhinden hos 7 tilfældigt udvalgte patienter i dialyse. Projektets formål er at undersøge omfanget af betændelsestilstande i mundhulen hos kronisk nyresyge patienter, og undersøge hvorvidt intervention i form af en fokuseret indsats for forbedret tand- og mundhygiejne kan reducere oral infektion og systemiske inflammationsparametre hos kroniske nyrepatienter i dialyse, patienter der står på nyretransplantationsventeliste, og nyretransplanterede. Dette vil blive undersøgt i et prospektivt, randomiseret, enkeltblindet (investigator/scholarstipendiat), kontrolleret studiedesign.

Ændringer i hjernens glutamatsystemet menes at være af afgørende betydning for såvel udvikling af skizofreni som for det fremadskridende tab af hjernevæv, der ses hos mange af patienterne. Litteraturen peger endvidere på en sammenhæng mellem øget glutamaterg aktivitet og øget blodgennemstrømning i visse hjerneområder, og på, at en normalisering af den øgede blodgennemstrømning evt. vil kunne forhindre både den skrumpningen af hjernen, der ses ved skizofreni, og normalisere de forstyrrelser, der fører til de kliniske symptomer. Vi ønsker i dette studie dels at undersøge hvorvidt stoffet ketamin, der vides at påvirke en af glutamat receptorerne, NMDA receptoren, vil føre til øget tilgængelighed af glutamat i et bestemt område af hjernebarken, og dels at undersøge hvorvidt stigningen i glutamat vil resultere i en øget blodgennemstrømning i samme region. Data vil være af stor betydning for forståelsen af sammenhængende ændringer i hjernens kemi og funktion ved skizofrenisygdommene - og disse forstyrrelsers betydning for udvikling af de kliniske symptomer. Hvis forsøgsdesignet giver valide resultater er planen, at det skal bruges til at teste om specifikke præparater har effekt på glutamaterg overaktivitet og øget blodgennemstrømning i hjernen – og om stofferne hermed har potentiale til at forhindre tab af hjernevæv hos patienter lidende af skizofreni. På længere sigt vil data således kunne bidrage til en mere individualiseret behandling af skizofreni.

Hyppigheden af Alzheimers sygdom stiger på verdensplan sammen med stigende levealder. Alzheimers sygdom giver sig udslag i hukommelsesbesvær og personlighedsændring som kraftigt forringer livskvaliteten for de ramte patienter og deres pårørende. Man kan i dag ikke behandle sygdommen, der forkorter den forventede levetid med 8 år. Befolkningsundersøgelser har vist at type 2 sukkersyge er en risikofaktor for udvikling af Alzheimers sygdom. Type 2 sukkersyge er kendetegnet ved insulin resistens og forhøjet blodglukose. Desuden fremkalder sukkersyge en kronisk inflammation dvs. en unormal aktivering af immunsystemet rundt om i kroppen. Hypotesen bag dette projekt er, at sukkersyge også udløser inflammation i hjernen og dermed påvirker denne, så risikoen for udvikling af demens og specielt Alzheimers sygdom øges. Viden om inflammation kan findes ved brug af en PET scanner, der er en non-invasiv skanningsmetode. Der er endnu ikke udviklet en passende model til scanning af inflammation i hjernen på rotter og vi vil med dette projekt gerne udvikle en sådan model. Med denne vil vi gerne 1) vise at man har inflammation i hjernen når man har diabetes, 2) lokalisere, hvor denne inflammation sidder og 3) undersøge om den kan påvirkes med gængse medikamenter mod sukkersyge. Modellen kan bruges til yderligere undersøgelse af sammenhængen mellem diabetes og Alzheimers.

Migræne er en kronisk neurologisk sygdom, som rammer mange danskere; helt op til 16 % af danskerne har oplevet et migræneanfald i løbet af det seneste år. Sygdommen er stærkt invaliderende: Global Burden of Disease Survey 2010 slår således fast, at migræne er den 7. mest invaliderende sygdom i verden, og alene i Danmark anslås det, at sygdommen er skyld i mere end 700.000 tabte arbejdsdage om året. En tredjedel af alle migrænepatienter har migræne med aura, hvor de har forbigående forstyrrelser af syns- og/eller følesansen. Det er endnu ukendt, hvad der fremprovokerer anfald af migræne med aura, men forskning indikerer, at forbigående iltmangel (hypoksi) kan være en hidtil ukendt udløsende årsag. Projektet vil med avanceret magnetisk resonans (MR) billedteknik udforske hjernens blodkar og blodgennemstrømning, samt aktiviteten og stofskiftet i hjernebarkens synsområder under migræneanfald fremkaldt af hypoksi. Sigtet med projektet er at udvikle en valid hypoksi model, hvormed vi under kontrollerede forhold kan undersøge de patofysiologiske mekanismer bag migræne med aura. Dette er aldrig gjort før – og vil derfor have yderst stor betydning indenfor migræne både som led i grundforskning og klinisk forskning såsom afprøvning af ny migrænemedicin.

Vi vil i dette projekt kortlægge specifikke cellulære markører, der kan fortælle noget om hvor stor risiko patienter med mundhulekræft har for at få tilbagefald efter tilsyneladende total kirurgisk fjernelse af kræften. Mundhulekræft hører ind under hoved-halskræft-gruppen, der er den 6. hyppigste form for kræft på verdensplan, og denne form for kræft rammer cirka 1.200 danskere og cirka 500.000 personer globalt om året. Når man rammes af kræft i mundhulen, er den overordnede sandsynlighed for at være i live efter 5 år kun ca. 60%. I tilfælde af at patienten har uopdagede metastaser eller får tilbagefald i form af en ny tumor på samme sted efter kirurgisk fjernelse, reduceres 5-års-overlevelseschancen med 50 %. Vores gener oversættes først til messengerRNA (mRNA) og senere til proteiner, der indgår og styrer alle cellens funktioner. I cellerne findes nogle molekyler kaldet microRNA, som er med til at regulere niveauet af specifikke mRNA i cellen, og har derfor bl.a. indflydelse på cellens evne til at dele sig – eller metastasering i forbindelse med kræft. Forskningsgruppen har i tidligere projekter vist, at kræftcellernes miRNA-profil skiller sig særligt ud i forhold til raske celler. Ud fra udvalgte tumorers microRNA-profil vil vi med dette projekt bestemme hvilke microRNA der har betydning for kræftens evne til at metastasere. Herved vil vi blive bedre til at kunne målrette et behandlingsprogram, der passer til den enkelte patient for at undgå over- eller underbehandling.

På nuværende tidspunkt findes ingen effektiv behandling mod småcellet lungecancer (SCLC) på grund af udvikling af behandlingsresistent tilbagefald. Tilbagefaldet menes at skyldes en lille population af såkaldte cancer-stamceller (CSC) i tumoren. CSC er resistente overfor kemo- og stråleterapi og er i stand til at re-etablere en tumor, efter at de har overlevet behandling. Auger-elektron emittere (AEE) har stort potentiale med hensyn til at eliminere både normale cancerceller og CSC, da de introducerer meget kompleks DNA skade. Dog kræver AEE passende targetering, og her vil vi udnytte at SCLC overudtrykker somatostatin receptoren, hvortil der allerede eksisterer targeterings-peptider. Formålet med dette projekt er at evaluere den terapeutiske effekt af targeteret AEEs for eliminering af cancer-stamceller i SCLC.

Fedme er forbundet med forhøjet blodtryk hvor en ændring i nyrefunktion, primært associeret med en nedsat evne til at udskille salt sansynligvis spiller en central rolle for udviklingen af og vedligeholdelse af det forhøjede blodtryk. Da forhøjet blodtryk er associeret med øget risiko for hjertekarsygdomme, apopleksier og udvikling af kronisk nyresvigt er en tilbundsgående forståelse for sygdomsmekanismerne der fører til forhøjet blodtryk nødvendig. Det aktuelle projekt, som er tænkt som gennemført over et år og vil blive gennemført at en dediceret lægestuderende, vil nærmere studere ændringer i nyrefunktion hos rotter med diæt induceret fedme og deraf induceret forhøjet blodtryk. Der vil dels blive gennemført detaljerede nyrefunktions undersøgelser, dels detaljerede undersøgelser af ændringer i mængden af Na transporterende proteiner i nyrerne, som vides at være involverede i nyrernes evne til at skille sig af med salt. Studierne vil yderligere fokusere på betydningen af det sympatiske nervesystems rolle for disse forandringer. Dette ved at grupper af rotter vil blive renalt denerveret og således vil fremstå som en eksperimentel model for en ny behandlingsmodalitet i den kliniske verden, hvor ellers behandlings resistente patienter med forhøjet blodtryk tilbydes renal denervering. Formålet med studierne er derfor ikke mindst at få en dybere forståelse for mekanismerne bag behandlingseffekten af renal denervering.

Kroniske neuropatisk smerte påvirker millioner af mennesker verden over. Smertetilstande nedsætter livskvalitet og sundhed og udgør stor samfundsøkonomisk belastning grundet tab af arbejdsevne og store behandlingsudgifter. En stor andel af kroniske smertepatienter oplever utilfredsstillinde lindring med tilgængelige behandlingsmetoder. Formplet med dette projekt er at afdække de fysiologiske mekanismer der ligger til grund for smerteoplevelsen hos netop disse særligt nødlidende patienter. Vi vil anvende nye hjerneskanningsmetoder til at visualisere blodgennemstrømning og egenfrisætning af smertestillende stoffer i smertecentre i hjernen imens patienten oplever smerte. Dernæst vil vi teste den smertestillende effekt af ny noninvasiv fokuseret magnetisk hjernestimulation og karakterisere behandlingens fysiologiske effekt på hjernens smertecentre. Resultaterne kan potentielt anvendes til at identificere patienter, som vil have gavn af behandling med kirurgisk dyb hjernestimulation og endvidere skræddersy sådan behandling til hver enkelt patient, således at behandlingens sikkerhed og effekt optimeres.

Nyrerne kontrollerer kroppens vand- og saltbalance. Hvis nyrerne svigter, ophobes der vand og salte i kroppen, som så udløser forhøjet blodtryk. Alt afhængig af hvor meget vi drikker og spiser, sender kroppen i form af forskellige hormoner signaler til nyrerne, som så tilpasser udskillelsesfunktionen lige efter behovet. Vi har fundet ud af, at nyrerne ikke kun ”lytter” til hormonerne, som stammer langt væk fra blodbanen. Inde i nyreceller gemmer der sig en mekanisme, som via en meget lokal frisættelse af ATP er i stand til at regulære nyrecellernes funktion. Alt tyder på, at ATP løbende bliver frisat, og at ATP binder sig til bestemte receptorer, også kaldt ATP receptorer. Bliver disse receptorer aktiveret, udløser dette en hæmning af nyrercellernes transportfunktion. Det betyder at der bliver mindre vand og færre salte absorberet. Mangler dette lokale signaleringssystem, absorberer nyren for meget vand og salt, som så udløser et forhøjet blodtryk i forsøgsdyrene. Dette forskningsprojekt undersøger, hvordan dette lokale signaleringssystem arbejder helt nøjagtigt. Vi mener at være helt grundlæggende på sporet af et ukendt fænomen, som har stor betydning for reguleringen af blodtrykket.

Voldelig adfærd har store omkostninger, både på det personlige og på det samfundsmæssige plan. Men man må kende årsagerne til, hvorfor aggressioner og vold opstår, før man kan forebygge. Serotonin er et kemisk signalstof, der er involveret i en række hjernefunktioner. Såvel hos dyr som hos mennesker er der godt holdepunkt for, at serotoninsystemet er ændret ved abnorm impulsiv-aggressiv adfærd. Det er bla. påvist, at nedsat serotonin i hjernen øger aggressivitet. Vi vil i dette skolarstipendie-projekt anvende allerede indsamlede data af raske forsøgspersoner for at belyse sammenhængen mellem kønshormon-niveauer og psykologiske karakteristika, herunder selvrapporteret grad af aggression. Dette vil blive sammenholdt med hjerneskanninger af serotonin 4-receptoren, da vi netop har påvist, at denne er en biomarkør for hjernens 5-HT niveau. Vi forventer at finde, at hjernens 5-HT4 receptor er øget hos personer med høj grad af selvrapporteret aggression. Den studerende vil gennem projektet lære statistisk bearbejdning af allerede indsamlede data. Han vil endvidere stifte bekendskab med rekruttering af forsøgsperoner og gennemførelse af hjerneskanninger samt analyse af disse.