Projekter vi har finansieret

Dissemineret sklerose, gigt, psoriasis, åreforkalkning, og tarm betændelse, samt allergiske sygdomme som astma og eksem har forskellig årsag, men drives alle af kronisk betændelse kaldet inflammation. Det har nu vist sig, at Interleukin-17 (IL-17) familien og IL-26 ikke blot spiller en afgørende rolle i immunforsvaret mod infektion men også i patogenesen ved netop autoimmunitet og allergi. Selvom IL-17 familien således er involveret i mange sygdomme, kan de enkelte medlemmer af IL-17 familien have forskellig vægt og betydning ved den enkelte sygdom og hos den enkelte patient afhængig af genetisk baggrund og levevis. IL-17 familien består af 5 medlemmer (IL-17A til F), hvoraf IL-17A er bedst beskrevet og direkte involveret i sygdomsprocesserne ved kronisk inflammation og kræft. Relevansen understreges af, at IL-17A antistoffer og receptor-blokerende lægemidler har god effekt i fase II og III kliniske forsøg mod gigt og psoriasis. De øvrige medlemmer af IL-17 familien menes også at have en central rolle i patogenesen ved kroniske inflammatoriske sygdomme. Derfor er det bydende nødvendigt at forstå hvordan de virker sygdomsfremkaldende, hvad der styrer produktionen og hvordan overproduktion kan forhindres. Formålet med projektet er at forstå, (1) hvordan disse molekyler fremmer kronisk betændelse, (2) hvad som fremkalder en fejlproduktion hos patienter psoriasis og lymfekræft, og (3) hvordan blokering kan udnyttes til bedre behandling af den enkelte patient.

Migræne er en hjernesygdom, der rammer 16 % af befolkningen og tegner sig for omkring 5 % af det sygdomsbetingede fravær i Danmark. Nye studier viser, at særlige genvarianter medfører øget risiko for de almindelige former for migræne. I det ansøgte projekt undersøges, hvorvidt patienterne med disse genvarianter er mere følsomme overfor kendte migrænefremkaldende signalstoffer end patienter uden genvarianter og dermed belyses migrænens årsagsforhold. Desuden vil vi undersøge migrænefremkaldende egenskaber ved nye signalstoffer og deres effekt på hjernens blodkar og funktionelle netværk. Førstnævnte belyser migrænens årsagsforhold og sidstnævnte hvor i hjernen migræneanfald starter. Samlet vil projektet afklare flere mekanismer ved denne udbredte men underudforskede sygdom, ligesom nye mål for migrænemedicin forhåbentlig kan påvises.

Det er velkendt, at fysisk aktivitet er vigtig for at opretholde et sundt og stærkt skelet, som er modstandsdygtigt overfor knoglebrud. Omvendt ved vi, at inaktivitet som ved f.eks. sengeleje medfører et hurtigt tab af knoglevæv. Man ved dog kun ganske lidt om hvilke mekanismer i knoglerne, der er ansvarlige for at regulere mængden af knoglevæv, når knoglerne bliver belastet ved fysisk aktivitet. Man ved dog, at nogle specielle celler, kaldet osteocytterne, synes at kunne ”mærke” fysiske påvirkninger af knoglerne, og oversætte disse påvirkninger til signaler, som udbredes gennem knoglen og som medfører dannelse af nyt og stærkere knoglevæv. Vi har vist, at osteocytterne benytter sig af de samme signalstoffer, som nervecellerne bruger, og at osteocytnetværket derfor minder om et primitivt nervesystem i selve knoglevævet. Forsøget går ud på at undersøge, hvorledes osteocytterne sender signaler til hinanden i netværket efter mekanisk påvirkning, samt hvorledes osteocytterne danner stoffer, som stimulerer de øvrige knogleceller til at danne nyt knoglevæv. Ligeledes vil vi med dyremodeller for knogleskørhed undersøge, hvilke bindingsproteiner, der er involveret i at regulere knoglemængden i forbindelse med fysisk aktivitet. Resultaterne af forsøget vil give en dybere forståelse for de helt grundlæggende mekanismer, som sørger for at opretholde et sundt og stærkt skelet, og forventes på sigt at kunne bruges til at udvikle nye og mere effektive behandlinger mod knogleskørhed.

Diabetes og senfølger til sygdommen er et alvorligt og voksende globalt sundhedsproblem. Der findes ingen helbredende eller forebyggende behandling af diabetes, som skyldes utilstrækkelig dannelse af det blodsukker-regulerende hormon insulin i de såkaldte beta-celler i bugspytkirtlen i forhold til kroppens behov. Steril betændelse (inflammation) og inflammatoriske signalstoffer (cytokiner) forårsager hæmmet insulin frigørelse og nedbrydning af de insulin-dannende beta-celler. Dette er en energi-krævende proces, som kræver ændret udtrykkelse af gener og proteiner der regulerer beta-cellens funktion og overlevelse, og som medfører dannelsen af giftige frie ilt-radikaler i beta-cellen. Udtrykkelsen af cellens gener og proteiner kontrolleres blandt andet af en gruppe enzymer kaldet histon deacetylaser (HDAC) og af små RNA molekyler kaldet mikroRNAer (miR). Vi har vist at hæmning af HDAC kan redde de insulin-dannende beta-celler fra inflammatorisk skade i reagens- og dyreforsøg, men mekanismen er uklar. Dette projekt vil undersøge om den beskyttende effekt af HDAC hæmning skyldes en opregulering af miR, som derefter undertrykker udtrykkelsen af skadelige proteiner og dannelsen af frie ilt-radikaler i beta-cellen. Afklaring af dette forskningsspørgsmål er vigtig for udvikling af nye mere specifikke og sikre lægemidler mod diabetesudvikling, målrettet mod at korrigere den ændrede protein-profil som beta-cellen udtrykker under inflammatorisk angreb.

Søvnsygdommen narkolepsi rammer 1/2000 danskere og karakteriseres af søvnanfald og anfald af muskellammelse. Narkolepsi skyldes mangel på søvn/vågenheds-hormonet hypokretin i hjernen. Vi har fornylig opdaget at narkolepsipatienter med hypokretinmangel tillige har fænomenet ""REM sleep behavior disorder (RBD)"", som består af voldsom opførsel under drømmesøvn (REM søvn) fordi patienterne - modsat normale - ikke er lammede. Dette er et overraskende fund, fordi RBD hidtil er regnet som et tidligt symptom på Parkinsonistisk sygdom - sygdomme som mangler hormonet dopamin. Idet man nu har observeret at nogle narkolepsipatienter med RBD også har udviklet tegn på Parkinsonisme, vil vi i en større narkolepsigruppe undersøge om RBD ved narkolepsi forværres med tiden, samt om patienterne har en øget risiko for udvikling af Parkinsonisme. Narkolepsipatienter tilknyttet Dansk Center for Søvnmedicin undersøges ved studiestart ved hjælp af muskel elektromyografi under søvn, spørgeskema om RBD, klinisk undersøgelse samt en dopamin-hjernescanning. Undersøgelserne gentages senere i forløbet og evalueres for om der er sket forværring af RBD eller evt. udviklet Parkinsonisme. Hvis vi har ret i vores antagelser, vil studiet få stor klinisk betydning, da man vil kunne forudse hvilke narkolepsipatienter der har forhøjet risiko for senere at udvikle Parkinsonisme. Ydermere vil det bidrage meget til forståelsen af sygdomsmekanismerne ved narkolepsi.

Hospitalsinfektioner er et stort problem og ofte ses udbrud forårsaget af den samme bakterie stamme. Stort fokus har været rette mod antibiotika resistens hos udbrudsstammer, hvorimod der kun er begrænset viden om andre faktorer, som kan fremme bakteriers evne til at overleve i hospitalsmiljøet. Ved karakterisering af en Klebsiella pneumoniae udbrudsstamme, fandt vi at den var usædvanlig resistent mod varmebehandling. Således var stammen i stand til at overleve de temperaturer, der anvendes til desinfektion af varmefølsomt medicinsk apparatur. Varme resistensen var medieret af et hidtil ukendt gen, clpK, og kunne overføres til andre bakteriearter, som herved også opnåede varmeresistens. Varmeresistens forventes at kunne fremme patogene bakteriers evne til at overleve i hospitalsmiljøet og i ikke tilstrækkeligt opvarmede fødevarer. Vi ønsker at undersøge udbredelsen af varmeresistens hos sygdomsfremkaldende bakterier, og om udbrudsstammers forøgede evne til at overleve og per-sistere i hospital miljøet kan relateres til varmeresistens. Desuden vil vi udrede mekanismen bag clpK medieret varmeresistens, samt undersøge om clpK også forårsager øget resistens mod andre faktorer, herunder desinfektionsmidler og antibiotika. Karakterisering af plasmid medieret varmeresistens, forventes at have stor relevans i forbindelse med detektion af potentielle udbrudsstammer og forebyggelse af nosokomielle og fødevarebårne infektioner.

Skeletmuskulaturen har stor betydning for kroppens samlede kulhydrat (/glukose)-omsætning dels fordi de udgør en stor andel af kroppen og dels fordi musklernes omsætning af glukose er stor når disse udfører fysisk arbejde. Muskelceller kan enten forbrænde glukose til energi eller oplagre den som muskelsukker (/glykogen) til senere brug. Insulin er et hormon som er med til at sikre, at glukose effektivt optages og lagres i muskelcellen. I forskellige situationer virker insulin mindre eller mere godt. Er man fysisk inaktive /overvægtigt virker insulin dårligere i muskulaturen, -de er blevet insulin resistente. Omvendt, er man fysisk aktiv virker insulin bedre (mere insulinfølsomme). Vi ønsker at forstå de forhold inden i muskelcellen som afgør hvor følsom den er for insulin. Mere præcist ønsker vi at forstå, hvorfor musklerne efter blot en enkelt cykel-/løbetur udviser en markant øget følsomhed for insulin. Vi tror cellen har udviklet sensorer, som kan måle dens lagerstatus mht muskelsukker og energitilstand. Er status lav, sikrer sensorerne, at processer igangsættes, som virker til at forbedrer status – f.eks. ved at øge insulinfølsomheden. Faktisk er musklerne så effektive til at øge insulinfølsomheden efter fysisk aktivitet, at lagringen af glukose kan blive markant større end før de udførte arbejdet. Vi tror at indsigt og forståelse for regulering af musklernes insulinfølsomhed er vigtig for at kunne forbygge og behandle tilstande hvor insulin ikke virker normalt.

T lymfocytter, som ofte blot kaldes T celler, udgør en central del af vores immunsystem. T cellerne kan bekæmpe infektioner og dræbe vores egne inficerede celler. Disse egenskaber kræver en stram kontrol for at undgå at immunsystemet går til angreb på vores egne raske celler eller overreagerer mod uskadelige stoffer. Hvis denne kontrol svigter, kan det forårsage inflammatoriske sygdomme som autoimmune sygdomme og allergier. For at forbedre behandlingen af disse hyppige og ofte alvorlige, til tider livstruende sygdomme, anvendes mange resurser til at udvikle nye lægemidler, der påvirker T cellernes aktivering og funktion. I andre typer celler er det fundet, at molekylet TXNIP (Thioredoxin interacting protein) spiller en vigtig rolle i en række biologiske processer som celle-metabolisme, -vækst, -deling og -død, men funktionen af TXNIP i T celler er ukendt. Vi har fundet, at TXNIP er stærkt udtrykt i naive, ustimulerede T celler, og at det nedreguleres meget hurtigt og kraftigt efter T celle aktivering. Målet med dette projekt er at karakterisere hvorledes TXNIP regulerer T cellers funktion, og det langsigtede perspektiv er at skabe muligheder for udviklingen af nye, mere effektive lægemidler mod T celle-medierede inflammatoriske sygdomme.

I sygdomme som forhøjet blodtryk, og sukkersyge ses ofte en ændret funktion i blodkarrene. Vi har opdaget en ny måde hvorpå hormonet aldosteron påvirker blodkar og derved potentielt blodtrykket. Vi ønsker derfor, at undersøge denne nyopdagelses betydning for blodkar og blodtryks reguleringen i normal tilstanden samt ved forskellige sygdomme. Studierne foretages i blodkar fra mus og mennesker. Dette sker på væv fra patienter, som har givet tilladelse til at benytte en del af deres bortopererede væv til forskning. At vi har mulighed for at undersøge effekten i isolerede blodkar fra mennesker er helt unikt for dette studie og vil være af stor betydning da langt de fleste basale studier bygger på dyreeksperimentelle data. Projektet undersøger en helt ny mekanisme for blodkars funktion og blodtryksregulering og vil give indsigt i en ny måde hvorpå blodkar funktion reguleres. Resultaterne vil kunne lede til et nyt behandlings mål og derved en ny behandling i en række kardio-vaskulære sygdomme som forhøjet blodtryk og sukkersyge.