Projekter vi har finansieret

I sygdomme som forhøjet blodtryk, og sukkersyge ses ofte en ændret funktion i blodkarrene. Vi har opdaget en ny måde hvorpå hormonet aldosteron påvirker blodkar og derved potentielt blodtrykket. Vi ønsker derfor, at undersøge denne nyopdagelses betydning for blodkar og blodtryks reguleringen i normal tilstanden samt ved forskellige sygdomme. Studierne foretages i blodkar fra mus og mennesker. Dette sker på væv fra patienter, som har givet tilladelse til at benytte en del af deres bortopererede væv til forskning. At vi har mulighed for at undersøge effekten i isolerede blodkar fra mennesker er helt unikt for dette studie og vil være af stor betydning da langt de fleste basale studier bygger på dyreeksperimentelle data. Projektet undersøger en helt ny mekanisme for blodkars funktion og blodtryksregulering og vil give indsigt i en ny måde hvorpå blodkar funktion reguleres. Resultaterne vil kunne lede til et nyt behandlings mål og derved en ny behandling i en række kardio-vaskulære sygdomme som forhøjet blodtryk og sukkersyge.

Brunt fedtvæv omdanner fedt og sukker til varme, hvorfor stimuleringen af brunt fedtvæv kan modvirke effekten af excessiv kalorieindtagelse. Vi har opdaget, at når mus mangler apolipoprotein M (apoM) har de en øget mængde brunt fedtvæv og en ekstrem hurtig omsætning af fedt fra kosten. Vi har i en årrække studeret apoM og for nyligt påvist, at apoM er plasma bindingsproteinet for sphingosin-1-phosphat (S1P) i HDL partiklen. S1P er et lille fedtstof med effekter på f.eks. immunsystemet og karvæggens tæthed. Hverken apoM eller S1P er tidligere koblet til funktionen af det brune fedtvæv. Som noget ganske nyt har man vist, at mennesker også kan aktiverer det brune fedtvæv, hvorfor det er blevet yderst aktuelt at udforske det´s biologi og potentiale i behandlingen af fedme og sukkersyge. Vi ønsker at studere – vha genetisk modificeret mus og prøver fra mennesker – hvordan apoM og S1P påvirker fedtomsætningen, energibalancen og dannelsen af brunt fedtvæv. Hvis vi finder at apoM/S1P har en betydning for funktionen af det brune fedtvæv er potentialet stort, specielt vil muligheder for behandling af fedme (og følgesygdomme) være indlysende. Der er allerede S1P baseret medicin tilgængelig, som anvendes til patienter med multiple sklerose. Derfor vil ny viden om apoM/S1P og dets effekt på brunt fedtvæv hurtigt kunne omsættes til gavn for patienter, i fald vores primære observationer kan udbygges og bekræftes.

Den menneskelige hjerne indeholder milliarder af nerveceller, som danner netværk med hinanden via anslået en million milliarder såkaldte synaptiske forbindelser. I anslået 80 % af disse synapser kommunikerer nervecellerne vha. stoffet glutamat via en mekanisme kaldet kemisk neurotransmission, som foregår ved at en afsendercelle udskiller store mængder glutamat molekyler, som binder sig til såkaldte receptor proteiner på overfladen af modtagerceller. Receptoren åbner herefter en såkaldt ion kanel, som tillader en strøm af elektrisk ladede ioner at flyde ind i modtagercellen. Herved er det ”kemiske” glutamat signal fra afsendercellen transmitteret til modtagercellen i form af et elektrisk signal. Hvert glutamat signal er lynhurtigt (tager få millisekunder), hvilket er basis for hjernens evne til at hurtigt at opfatte, tænke og reagere på sanseindtryk. Fejl i glutamat neurotransmission bidrager til eller er direkte årsag til hjernesygdomme såsom de psykiatriske sygdomme skizofreni og depression og neurologiske lidelser såsom Alzheimers, Parkinsons, og hjerneskade efter slagtilfælde. Herværende projekt fokuserer på at udvikle og benytte en ny teknik til at studere hvorledes glutamat receptor kan påvirkes med mulige lægemiddelstoffer, således at unormal neurotransmission kan behandles med disse stoffer i fremtiden. Herved opnås et stærkt værktøj til brug for fremtidig design af nye lægemiddelstoffer mod hjernesygdomme.

Man er stadig meget langt fra at have en effektiv behandling mod mange cancerformer. Nyere forskning viser, at lavsulfaterede kulhydratmolekyler (CS) er udtrykt på overfladen af en bred vifte af cancerceller, heriblandt leukæmi, hud-, bryst- og hjernecancer såvel som cancerstamceller. Desuden er CS kun i begrænset omfang udtrykt i normalt væv. CS molekyler spiller en vigtig rolle for væksten og spredningen af cancerceller, samt for deres overlevelse. Dette gør CS til en oplagt mål for cancerterapi. Moderkageceller har som cancerceller et unikt behov for hurtig vækst og har således også de lavsulfa-terede kulhydrater på celleoverfladen. Under graviditeten bliver dette udnyttet af malariaparasitten, som igennem evolutionen har udviklet et protein, der specifikt kan mediere binding mellem malariaparasitten og disse CS kæder. Nye data viser, at malariaproteinet også binder meget specifikt til en lang række cancerceller, og med denne ansøgning vil vi dissekere hvordan malariaproteinet kan hæmme cancervækst. I kraft af sin høje specificitet og bindingsstyrke til et alment cancermolekyle har malariaproteinet således et stort potentiale i cancerdiagnostik og behandling og forskningen åbner op for en helt ny metode til at ramme mange forskellige typer sygdomsassocierede receptorer.

Vi har indenfor de sidste 4 år som en central partner i det internationale MetaHit konsortium (www.metahit.eu) tilvejebragt en betydelig viden om tarmbakteriefloraens sammensætning og funktion. En væsentlig del af denne grundforskning er udført på danskere. Flere studier viser, at tarmfloraen ved en række livsstil sygdomme er ændret i retning af lavere bakteriel diversitet, tab af anti-inflammatoriske bakteriearter og en overvægt af bakterier, som forårsager proinflammatoriske reaktioner i værtsorganismen. I de hidtidige studier har det imidlertid ikke været muligt at vurdere, hvor meget af denne tarmflora abnormitet som skyldes værtens genetik og værtens livsstil, især kostvaner. I det fremlagte projekt vil vi belyse effekten af en ekstrem vegetarisk kost, vegan kosten, på tarmfloraens sammensætning og funktion og på værtens fysiologi. Bakteriefloraen fra 150 danske veganere vil blive undersøgt ved hjælp af avanceret genteknologi og bioinformatik og sammenlignet med resultater af lignende, allerede udførte studier af alders-, køn- og BMI matchede danskere, som tidligere er undersøgt i MetaHit konsortiet og som spiste en blandet kost. Projektet forventes at bidrage med ny viden om, hvordan to vidt forskellige kostforhold påvirker tarmbakteriefloraens og værtsorganismens sundhedstilstand. Resultaterne vil øge vores forståelse af tarmbakteriernes betydning for kroppens fysiologi og sygdomsrisiko og vil kunne bidrage til udvikling af nye rationaler for kostanbefalinger.

Type 1 diabetes (T1D) er en alvorlig sygdom som fortrinsvis rammer børn og unge. Sygdommen skyldes en immun-medieret destruktion af de insulin-producerende beta-celler i de såkaldte Langerhanske øer. Det vides, at der er en betydelig arvelighed i T1D og mange gener påvirker risikoen for at udvikle T1D. For de fleste af disse geners vedkommende er det dog ikke klarlagt præcis hvordan de påvirker beta-cellerne. I dette projekt er formålet at klarlægge hvilke gener der er særligt vigtige i beta-cellerne. Ved at måle i hvor høj grad generne er udtrykt, dvs omdannes til proteiner, i humane Langerhanske øer og kombinere denne information med viden fra kliniske studier, hvor nydiagnostiserede børn med T1D har fået målt forskellige parametre for sygdomsudvikling, håber vi at være i stand til at pege på hvilke gener, der har størst betydning for udviklingen af T1D. Vi har allerede gennemført de første indledende analyser og har identificeret to gener, som er særligt interessante i denne sammenhæng. Disse to gener, SKAP2 og TNFAIP3, kan således måske bruges til at forudsige sygdomsudvikllingen og sygdomsforløbet hos nydiagnostiserede type 1 diabetikere. Dette vil dog kræve yderligere analyser og forsøg og det er netop hvad vi ønsker at gøre i dette projekt. Vi vil forsøge at klarlægge hvorvidt de to gener hver for sig og i samspil påvirker cellernes evne til at danne insulin, og om de påvirker cellernes følsomhed overfor det immun-angreb der finder sted i T1D.

Betyder små ændringer i generne at nogle mænd danner for lidt af kønshormonet FSH, der stimulerer sædcelledannelsen, og har de derfor har en dårligere sædkvalitet? Eller fungerer FSH for dårligt pga små ændringer i andre gener? Vi vil besvare spørgsmålene ved at undersøge 3.500 mænd med ”gennemsnitlig”, ”god” eller ”nedsat” sædkvalitet. Mændene kommer dels fra Danmark, hvor sædkvaliteten er relativt dårlig, dels fra Finland, hvor mændene har en bedre sædkvalitet. Dermed kan vi også undersøge, om forskellen i sædkvaliteten mellem de to lande delvis kan forklares via genetiske forskelle i de to befolkninger. Projektet er også vigtigt for den fremtidige behandling af ufrugtbare mænd. Hvis genetiske ændringer gør, at nogle mænd danner for lidt FSH, vil disse mænd på sigt kunne behandles med netop dette hormon, og dermed forbedre produktionen af sædceller og i sidste ende have en langt bedre chance for at gøre deres partner gravid på naturlig vis. En sidegevinst her er også, at kvinden dermed undgår alle de gener, der er forbundet med den ellers nødvendige reagensglasbefrugtning.

Forekomsten af allergi og inflammatoriske tarmsygdomme er stigende i de vestlige lande, hvor de forekommer hos henholdsvis ca. 20% og 0.5% af befolkningen. Hyppigheden af disse sygdomme er langt sjældnere i udviklingslande med lav hygiejne og øget antal infektioner specielt i barndommen. En teori kaldet hygiejne-teorien, foreslår at hyppige infektioner bl.a. med orme i tarmsystemet gør os mindre modtagelige for allergi og inflammatoriske tarmsygdomme, hvor kroppens immunforsvar reagerer uhensigtsmæssigt og i sig selv skaber den kroniske sygdom. Vi har for nyligt beskrevet et protein, som udtrykkes i lunge- og tarmslimhinderne. Vi har vist at dette molekyle binder til kitin. Kitin indgår som en vigtig bestanddel i svampes cellevæg og udgør hovedbestanddelen af de æg indvoldsorme lægger, når de inficerer mennesker. Man ved at kitin kan påvirke den allergiske reaktion hos mus, ligesom man ved at kitin kan lindre symptomerne ved inflammatoriske tarmsygdomme. Indtil nu har man ikke kendt det molekyle, som er ansvarlig for denne reaktion. Vi har fremstillet mus som mangler dette protein, og de er beskyttet mod udvikling af allergi samtidigt med at de er mere modtagelige for inflammatoriske tarmsygdomme. Formålet med dette projekt er at klarlægge de mekanismer som ligger til grund for dette. Vi håber at vores projekt kan bidrage til øget viden om både allergi og inflammatorisk tarmsygdomme og således bane vejen for nye behandlingsmetoder.

Kroppens immunforsvar er afgørende for vores evne til at modstå og bekæmpe infektioner. En gruppe af hvide blodlegemer, kaldet T celler, spiller en central rolle i denne proces. T celler regulerer aktiviteten i størstedelen af immunsystemets effektorceller, og er direkte involveret i bekæmpelse af viralt inficerede celler. For at kunne udføre denne funktion er T celler i stand til at genkende og ødelægge fremmede stoffer, såsom bakterier og virus. T celler aktiveres normalt ikke af kroppens egne stoffer. Dette er vigtigt, da autoreaktive T celler vil angribe legemet og forårsage autoimmune sygdomme, fx dissemineret sklerose, rheumatoid arthritis, type 1 diabetes eller lupus erythematosus. T cellers egenskaber dannes ved positiv og negativ selektion i thymus. Positiv selektion sikrer at T celler aktiveres korrekt, og negativ selektion sikrer at autoreaktive celler elimineres. Dette projekt bygger på foreløbige resultater, der tyder på, at A-vitamin er involveret i reguleringen af T celle udvikling i thymus. Formålet med projektet er at forstå de cellulære og molekylære mekanismer i A-vitamins påvirkning af T celle udviklingen i thymus. Resultaterne fra disse undersøgelser vil øge vores forståelse af de grundlæggende fysiologiske processer, der regulerer dannelsen af et velfungerende immunsystem, og gøre det muligt at identificere hidtil ukendte angrebspunkter for lægemidler rettet mod behandling og forebyggelse af autoimmune sygdomme.

Tarminfektioner rangerer højt på listen over sygdomme, og særligt i den tredje verden udgør de et alvorligt, og voksende problem. For at komme tarm infektionerne til livs kræves der to ting: nye vacciner med en forbedret evne til at generere et stærkt og langvarigt tarm immunsvar, samt en øget indsigt i hvad tarm immunitet er. Dette projekt vil adressere begge disse punkter. Tarm immunitet er blandt andet kendetegnet ved en produktion af antistoffet IgA i tarm lumen, og vi vil derfor fokusere på følgende: 1) Vi vil studere hvilken rolle de forskellige T celle typer spiller for dannelsen at et stærkt og langvarigt tarm IgA baseret immunsvar, og 2) vi vil udvikle en ny type parenteral immunisering, baseret på Vitamin A metabolitten Retinolsyre, til at generere T celler og IgA producerende B-celler med en særlig evne til at kunne træde ind i tarm regionen og virke der. Således håber vi, at dette projekt vil føre til ny viden om tarmens immunsvar, en ny metode til at generere dette immunsvar, og at det derigennem vil lægge grunden for udviklingen af en ny generation af vacciner med fokus på tarmen.