Projekter vi har finansieret

Hjernesygdomme er et stort og voksende problem i Danmark, såvel som i andre lande. Der er derfor et presserende behov for at finde nye behandlingsmuligheder. En appellerende tilgang til dette er at finde behandlinger, som fremmer kroppens egne beskyttelsesmekanismer. Neuromyelitis optica (NMO) er en inflammatorisk demyeliniserende sygdom i centralnervesystemet, der primært rammer unge mennesker, især kvinder. Sygdommen er karakteriseret ved, at kroppen producerer antistoffer rettet mod vandkanaler (aquaporin-4) der i centralnervesystemet udtrykkes af astrocytter. Dette leder til destruktion af nervefibre og deres omgivende lag, som består af myelin. Denne såkaldte demyelinisering er den tilgrundliggende sygdomsmekanisme, som fører til neurologiske udfaldssymptomer hos patienter. Der er altså ved NMO tale om en sygdom, hvor man kender årsagen, men endnu ikke har fundet en kur. Angiotensin II type 2 receptorer (AT2R) findes i flere af hjernens celler, herunder astrocytter, og lader til at udøve en beskyttende effekt på cellerne bl.a. i forbindelse med udviklingen af NMO. I dette studie undersøges AT2R beskyttende effekt overfor NMO. Til dette anvendes musemodeller, hvor AT2R stimuleres vha. et potentielt fremtidigt lægemiddel, C21, samt genmodificerende mus, hvor AT2R ikke er udtrykt. Der ses i dette studie en mulighed for på sigt at kunne overføre de foreslåede behandlingsprincipper til klinisk forskning med henblik på implementering i behandlingsstrategien for NMO.

Projektets formål er at undersøge, om der er en øget risiko for medfødte misdannelser hos børn, hvis far eller mor arbejder som maler sammenlignet med børn af forældre i andre erhverv. I 1989 og igen i 2007 klassificerede The International Agency for Research on Cancer (IARC) maleres arbejdsrelaterede eksponering for kemikalier som værende et gruppe 1-carcinogen, dvs. der fandtes tilstrækkelig evidens for, at stofferne er kræftfremkaldende hos mennesker. I Danmark er forekomsten af fostermisdannelser 219 per 10.000 fødsler, hvoraf 65 % har en ukendt årsag. Malererhvervet indeholder udsættelse for en cocktail af kemiske stoffer, som kan tænkes at påvirke fosterudviklingen. Derfor vil vi påvise en eventuel fosterskadelig effekt af eksponeringer i maleres arbejdsmiljø ved at undersøge, om der er en sammenhæng mellem misdannelser og faderens eller moderens beskæftigelse som maler under graviditeten, før graviditeten eller begge dele. Undersøgelsen er baseret på alle børn født i Danmark mellem 1. januar 1980 og 31. december 2011 og deres forældre. Tilfælde af medfødte misdannelser identificeres vha. Landspatientregisteret og diagnoser klassificeret i henhold til The International Classification of Diseases. De medfødte misdannelser klassificeres i henhold til The European Surveillance of Congenital Anomalies (EUROCAT).

Vi har for nylig påvist at kvinder der føder 4 eller flere børn har øget risiko for senere i livet at udvikle diabetes i forhold til kvinder der har født et eller to børn. Årsagen til dette kendes ikke. Vi vil i dette studie teste to hypoteser: 1. Hver graviditet ”slider” på de insulinproducerende celler (beta celler), dette bevirker at cellernes funktion nedsættes og der produceres en utilstrækkelig mængde insulin, hvorved der udvikles type 2-diabetes. 2. Alle gravide bliver gennem graviditeten mindre insulinfølsomme (insulinresistente) pga af moderkagens hormoner. Efter moderkagens fødsel vender den normale insulinfølsomhed tilbage. Efter mange graviditet forsvinder den graviditetsinducerede insulinresistens ikke og der udvikles type 2-diabetes. Vi vil undersøge 15 kvinder der har født mange (≥4) børn, og 15 der har født 1-2 børn. Vi undersøger betacelle funktionen med en i.v. glukose tolerance test og insulinfølsomheden ved hjælp af euglykæmisk, hyperinsulinæmisk clamp-teknik, som er den foretrukne metode til kvantificering af insulinfølsomhed.

Infektion med cytomegalovirus (CMV) komplicerer ofte forløbet efter transplantation. Hos patienter med et normalt fungerende immunforsvar er infektionen forholdsvis harmløs, men hos transplanterede patienter kan forløbet være fatalt. Risiko for CMV og den hastighed hvormed virus fordobler sig varierer mellem forskellige patientkategorier. For at diagnosticere infektionen benyttes målinger af virusmængden i blod. Det optimale interval mellem disse målinger er endnu ikke defineret. På Rigshospitalet (RH) er hyppigheden af målingerne baseret på en afbalanceret diskussion af ønsket om at sikre tidlig diagnose på den ene side, og om at bevare ressourcer på den anden. Selv om de fleste infektioner bliver diagnosticeret tidligt er der fortsat et antal patienter som når at udvikle alvorlig CMV infektion. Formålet med dette studie er at vurdere hvor hurtigt virus fordobler sig i forskellige kategorier af patienter. En bedre forståelse af virus’ fordoblingstid i disse patienter kan bidrage til at sikre tidlig diagnose af CMV, og sikre at ressourcerne til udførsel af virusmålinger bliver anvendt på den rigtige gruppe af patienter. Således kan både komplikationer relateret til CMV i forbindelse med transplantation såvel som de økonomiske omkostninger der anvendes til virusmålinger reduceres. Studiet vil blive gennemført som en del af et prægraduat forskningsår, og vil blive gennemført fra Copenhagen HIV Programme ved RH. Resultaterne vil blive offentliggjort i et peer-reviewed tidskrifte.

Hvert år rammes ca. 8000 danskere af en akut blodprop i hjertet. Omkring 8 % af patienterne med en akut blodprop i hjertet får så svær påvirkning af hjertets funktion, at hjertets pumpeevne bliver utilstrækkelig. Denne tilstand, benævnt kardiogent shock, er en særdeles alvorlig tilstand med risiko for svigt af andre organer, særligt nyresvigt, og tilstanden har en hospitalsdødelighed på 60 % trods behandling med infusion af kredsløbsstimulerende medicin. Trods den alvorlige prognose, er der kun enkelte små studier, som har undersøgt betydningen af dialyse-krævende nyresvigt for prognosen af kardiogent shock, og disse har primært fokuseret på dødelighed under indlæggelsen. Formålet med dette landsdækkende registerbaserede kohortestudie er således at undersøge betydningen af dialysekrævende nyresvigt for prognosen af kardiogent shock, herunder betydningen for udvikling af kronisk dialysebehov, blodprop i ben og lunger, hjerterytmeforstyrrelser, slagtilfælde, samt for dødeligheden op til fem år efter udskrivelsen. Studiet vil give vigtig indsigt i prognosen af kardiogent shock og vil kunne bidrage til at identificere en risikogruppe af patienter med akut nyresvigt som forebyggende tiltag kan rettes imod.

Der er tidligere fundet en god sammenhæng mellem længden af fødsel målt som livmoderhalsens udvidelse over tid, og mængden af kollagen i biopsier fra livmoderhalsen taget tidligst et år efter fødsel. Dette betyder at koncentrationen af kollagen i livmoderhalsen og herved stivheden af livmoderhalsen i en ikke-gravid tilstand påvirker forløbet ved fødsel. At tage en biopsi er en invasiv metode og mindre anvendelig i klinikken. En ny metode baseret på ultralyd (elastografi), er blevet introduceret for at kunne måle og evaluere stivheden (kompressionstendensen) i livmoderhalsen under graviditet. Denne metode er baseret på at vævet kompremieres af ultralydsmåleren under scanningen, og herefter en computer-måling af ændringen i afstanden mellem punkter før og efter komprimering. Hypotesen der ønskes undersøges i dette projekt er, at det ved kvantitativ elastografi af livmoderhalsen ved ikke-gravide kvinder kan fortælles noget om længden af fødsel. Målet er at undersøge om der er en sammenhæng mellem stivheden af livmoderhalsens væv, som fundet ved elastografi, og mængden af kollagen fundet ved biopsi samt længden af fødsel. Studiepopulationen er en allerede dannet kohorte på 128 kvinder, som alle har fået foretaget biopsi tidligst et år efter fødsel. Af disse har 95 haft normal længe af fødsel, mens 33 har haft en meget hurtigt forløb.

ANGPTL4 er en relativt nyidentificeret regulator af energiomsætning hos mennesker. Opretholdelse af balancen mellem energiindtag og energiforbrug er afgørende for overlevelse, og de processer, der styrer kroppens energiomsætning er stramt regulerede. Ubalance kan føre til udvikling af livsstilssygdomme såsom type 2-diabetes. Forskning tyder på at ANGPTL4 hæmmer lipoproteinlipase (LPL)-aktivitet. LPL regulerer optagelsen af frie fede syrer fra cirkulerende triglycerider i skeletmuskulatur. Vi ønsker at undersøge reguleringen af ANGPTL4 i humant muskel- og fedtvæv samt i serum. Ved hjælp af allerede gennemførte studier har vi mulighed for at kvantitere ANGPTL4 gen- og proteinekspression hos såvel overvægtige samt patienter med type 2 diabetes sammenholdt med raske kontrolpersoner. Desuden vil vi undersøge reguleringen af ANGPTL4 i humant fedtvæv i fysiologiske situationer, hvor fedtforbrændingen manipuleres. Vi mener at dette projekt vil øge vores forståelse af tilstande karakteriseret ved en ubalance mellem indtag og forbrug af kalorier.

Cellerne i tyktarmens slimhinde varetager to væsentlige funktioner. Dels udgør slimhindens celler en barrierefunktion mod indtrængen af sygdomsfremkaldende mikroorganismer. Dels er de ansvarlige for optagelse af væske og næringsstoffer fra tarmen. Normalt absorberes 1,5-2 liter væske dagligt fra tyktarmen. Forstyrrelser i slimhindens funktion kan resultere i hyppige og invaliderende lidelser som f.eks. inflammatorisk tarmsygdom, infektiøs diarre eller irritabel tyktarm. Forhøjede mængder galdesyrer i tarmen kan medføre diarréer ved at forstyrre slimhinden. Vand optages fra tyktarmen enten ved passage mellem tarmcellerne eller gennem cellerne via vandkanalproteiner (aquaporiner). Adskillige typer aquaporiner er fundet i tyktarmen. I dette projekt ønsker vi endeligt at afklare hvilke aquaporiner, der findes i tyktarmen. Vi ønsker at bestemme, om de reguleres via galdesalte både mht. forekomst og cellulær lokalisation. Endelig ønsker vi at afklare aquaporinernes funktionelle bidrag til væskeoptagelse/udskillelse fra tarmen under normale forhold samt under stimulation med galdesalte. Prof. Stephen Keely, Royal College of Surgeons i Irland, en anderkendt forsker indenfor galdesaltes rolle i tarmfysiologi, er desuden involveret i projektet. Studiet kan føre til nye opdagelser indenfor dette område og åbne muligheder for nye behandlingsmål for tyktarmslidelser.

Staphylococcus aureus er den hyppigste hospitals-erhvervede mikroorganisme, som bl.a. findes på vores hud og slimhinder. Den er årsag til adskillige typer infektioner af forskellige sværhedsgrader, fx hud- og sårinfektioner, bylder, knogle- og lungebetændelse samt livstruende infektioner som blodforgiftning og betændelse i hjertet. Det er i flere studier blevet påvist, at omtrent 25-30% af raske voksne er permanent koloniseret i næsen og derfor er bærere af bakterien uden symptomer. At være bærer øger risikoen for at pådrage sig en infektion med bakterien. Hvilke forhold der bestemmer om et individ bliver bærer af S. aureus er endnu ikke fuldt klarlagt, men det involverer sandsynligvis forhold i immunforsvaret. Ny forskning har vist, at en hyppig normal-variation i en receptor på celler i immunforsvaret, kaldet CCR5, har en beskyttende virkning mod giftstoffet Leukotoxin ED produceret af S. aureus. Dette er muligvis en faktor, der kan påvirke både muligheden for kolonisering og infektion med S. aureus. Projektet tager udgangspunkt i en national befolkningsundersøgelse af bloddonorer, kaldet Det Danske Bloddonorstudie, som blev påbegyndt i 2010 og aktuelt har mere end 80.000 deltagere. Studiets formål er at beskrive forekomsten af kolonisering med S. aureus herunder også om kolonisering er relateret til demografiske forhold som køn, alder, vægt rygning m.m. Endvidere undersøger vi, om der er en sammenhæng mellem S. aureus kolonisering og normal-variationen i CCR5.

DPPIV-hæmmere er ny behandling for sukkersyge, der først kom på markedet i 2006, og som allerede bliver brugt i udbredt grad. Undersøgelser tyder på, at DPPIV-hæmmere er ligeså effektive til at sænke blodsukkeret som andre lægemidler til sukkersyge. DPPIV hæmmere giver ikke risiko for lavt blodsukker og giver heller vægtøgning. Der er derfor håb om at disse nye midler kunne være særligt gunstige til at modvirke den åreforkalkning som er den største fare ved sukkersyge. Men de mulige positive virkninger skal dokumenteres. Vi vil derfor udføre et studium ved brug af danske registre. Formålet med studiet er at redegøre for langtidssikkerheden ved brug af DPPIV-hæmmeren sitagliptin ved at se på forekomst af død, blodprop i hjerte og blo0dprop i hjerne i forhold til andre behandlinger af sukkersyge. Undersøgelsen vil være den første, som udenfor virksomhedernes registreringsstudier belyser effekt og sikkerhed ved en DPPIV hæmmer.