Projekter vi har finansieret

Cilier har vist sig at have væsentlig betydning for cirkulationen og sammensætningen af hjernens cerebrospinalvæske og dermed at være af stor betydning for udviklingen af medfødt hydrocephalus. Udiagnostiserede ciliopatier i hjernen kan være den primære årsag til den manglende, eller utilstrækkelige, effekt af kirurgisk behandling, som ses hos 44-50% af disse børn. Ved at tage højde for en underliggende ciliopati i det kirurgiske behandlingsvalg, kan børnene formentlig opnå et langt bedre behandlingsrespons og dermed en langt bedre livskvalitet. For at belyse dette, vil vi ved hjælp af et tværdisciplinært samarbejde mellem neurokirurgisk og klinisk genetisk afdeling undersøge sammenhængen mellem ciliopati-relaterede hydrocephalusgener og effekten af de valgte kirurgiske behandlinger. Ydermere, vil vi gennemføre en omfattende genetisk kortlægning af børn med hydrocephalus og deres biologiske forældre for genetiske varianter relateret til ciliedysfunktion. Det er velkendt, at børn med hydrocephalus ofte har andre lidelser, såsom autisme, epilepsi og tidligt opståede hjernetumorer. Således vil vi undersøge de konkrete molekylær genetiske sygdomsmekanismer, som sammenholdt med oplysninger om øvrige diagnoser og andre relevante kliniske oplysninger vil give et unikt indblik i ciliopatiers rolle i udviklingen af hjernesygdomme i bredeste forstand. Dette kan bane vejen for fremtidig udvikling af farmakogenetisk og medicinsk behandling rettet mod ciliedysfunktion.

Diabetes er en af de hyppigste sygdomme i graviditeten. Kvinder der er ramt af diabetes i deres graviditet har markant højere risiko for graviditets- og fødsels komplikationer, og deres børn har større risiko for at blive født med misdannelser eller kræve indlæggelse efter fødslen. Dette er velkendt, men på trods af denne markant øgede risiko er det fortsat, både nationalt og internationalt, omdiskuteret hvordan blodsukkerniveauet skal være blandt gravide diabetikere. I dette forskningsprojekt ønsker vi at undersøge sammenhængene mellem blodsukkerniveauer i graviditeten og en række vigtige udfald hos mor og barn, herunder fosterets vækst, moderkagens funktion, komplikationer i graviditeten, fødselskomplikationer samt misdannelser og indlæggelser blandt de nyfødte. Dette vil vi undersøge blandt både type 1 diabetikere, type 2 diabetikere samt kvinder der får svangerskabssukkersyge.

Mere end 5% af verdens befolkning bærer genetiske anlæg for arvelige sygdomme i røde blodlegemer. I Danmark er disse sygdomme dog sjældne, og består primært af fejl i de røde blodlegemers membraner, hvilket fører til kronisk blodmangel. Udtalte tilfælde diagnosticeres i barndommen, mens lette/moderate tilfælde diagnosticeres senere eller aldrig. Der foreligger ingen større undersøgelser af arvelige former for blodmangel i den almindelige befolkning, så det er ukendt præcist hvor hyppige disse sygdomme er, og i hvilken grad de påvirker helbredet hos den enkelte. Med nye laboratoriemetoder vil vi undersøge ca. 108.000 mennesker, der har deltaget i Herlev/Østerbroundersøgelsen, for arvelige blodmangelsygdomme. Derved kan vi fastslå, hvor hyppige de arvelige blodmangelsygdomme er, og i hvilken grad disse sygdomme påvirker den enkeltes livskvalitet samt risiko for blodpropper, forstørret milt, galdesten og jernophobning i kroppen.

Lungekræft er den kræftsygdom, der dræber flest danskere. I dag får alle patienter med ikke småcellet lungekræft og inoperabel sygdom lokaliseret til brystkassen en standardbehandling bestående af kombineret kemoterapi og stråleterapi. Trods en intensiv behandlingstilgang får over halvdelen af patienterne tilbagefald i løbet af de første år efter behandlingen. Mange tilbagefald ses indenfor brystkassen, hvilket er et tegn på at den nuværende stråledosis ikke er tilstrækkelig. Vi vil, gennem nationale forsøg som allerede inkluderer patienter, undersøge om en højere stråledosis kan mindske risikoen for tilbagefald. I dag behandles alle patienterne ens. Små studier har vist at risikoen for tilbagefald muligvis kan forudsiges ud fra patienternes respons tidligt i behandlingsforløbet. Usikkerheden af disse tidligere studier, baseret på få patienter, er dog for høj til at man kan individualisere patientbehandlingen. Vi har en database med kliniske data og scanninger af 700 patienter, både før, under og efter behandlingen. Disse vil vi analysere for at bibringe den nødvendige viden om den tidlige respons under behandling som muliggør individualisering af stråledosis, til gavn for fremtidens lungekræftpatienter både nationalt og internationalt.

Patienter med type 2 diabetes (T2D) har en øget risiko for knoglebrud sammenlignet med raske. Knoglebrud forringer livskvaliteten og øger risikoen for sygdom og død. Traditionelt set benyttes målinger knoglemineraltætheden til at forudsige risikoen for knoglebrud. Men hos patienter med T2D er knoglemineraltætheden højere end hos raske, og det formodes, at knoglesygdom ved T2D skyldes en forringelse knoglernes kvalitet. Knogler fornyes via knogleomsætningen. Det er tidligere vist, at patienter med T2D har en lavere knogleomsætning end raske, hvilket kan medføre nedsat knoglekvalitet og øget risiko for brud. Knogleomsætningen reguleres bl.a. af knoglecellen osteocytten, der producerer sclerostin og osteoprotegerin (OPG). Det er tidligere vist, at patienter med T2D har mere sclerostin og OPG i blodet end raske, og at der er en sammenhæng mellem sclerostin og øget risiko for knoglebrud. Det er i denne sammenhæng interessant, at osteocyttens produktion af sclerostin påvirkes af højt blodsukker. For OPG er denne sammenhæng ikke tidligere undersøgt. Vi ønsker at undersøge, hvordan sclerostin og OPG påvirkes af blodsukker i celler (studie 1: laboratoriestudie) og mennesker (studie 2: klinisk studie), og om knoglemineraltætheden er højere ved knoglebrud ved T2D end ved raske (studie 3: registerstudie). Projektet vil bidrage til forståelsen for den ændrede knogleomsætning hos patienter med T2D og bane vej for bedre diagnostik og behandling af knoglesygdom som en komplikation til T2D.

Behandling med insulin er livsvigtigt for patienter med type 1 diabetes, men det øger samtidig risikoen for lavt blodsukker (hypoglykæmi). Alvorlige hypoglykæmiske episoder kan være forbundet med fysisk og psykisk sygdom og i værste fald død og selv mildere episoder forårsager frygt for fremtidige episoder, hvilket udgør en væsentlig udfordring i behandling af type 1 diabetes. Glukagon er et hormon som øger blodsukkeret og er kroppens mest kratfulde forsvar mod hypoglykæmi. Patienter med type 1 diabetes har en nedsat sekretion af glukagon og mangler derfor kroppens normale modregulatoriske respons under hypoglykæmi. Hvis man kunne genoprette disse patienters eget glukagonrespons under hypoglykæmi vil det været en kæmpe gevinst i deres behandling. Fornyelig blev det vist at et ny-opdaget hormon, neuronostatin, stimulerer glukagonsekretionen netop under hypoglykæmi i celle studier. Vi ønsker med de aktuelle studier at undersøge neuronostatins effekt på glukagonsekretionen i mennesker og potentiale til at mindske risikoen for hypoglykæmi hos patienter med type 1 diabetes.

I lav og mellem-indkomst lande er der en voldsom stigning i forekomsten af ikke-smitsomme sygdomme som forhøjet blodtryk og sukkersyge. Sygdom hos moderen under graviditeten kan muligvis medføre ændringer i fosterets DNA der bevirker en øget risiko for ikke-smitsom sygdom senere i livet. En måde DNA kan ændres er gennem epigenetiske forandringer ved methylering. Vi har tidligere etableret to graviditetskohorter i Tanzania. Vi vil nu følge de 3-12 år gamle børn for at undersøge om malaria og blodmangel hos den gravide har påvirket børnenes risiko for sygdom senere i livet. Vi vil undersøge om der er en sammenhæng mellem eksponering for malaria og blodmangel i fosterlivet og barnets senere vækst mønstre og kognitive udvikling. Ligeledes om der blandt børn eksponeret for malaria og blodmangel hyppigere findes tidlige tegn på forhøjet blodtryk og sukkersyge. Vi vil også undersøge om niveauet af resistens over for lægemidler mod malaria der er blevet brugt i graviditeten og modernes immunsystems svar på malaria har en betydning. Vi har tidligere set at malaria og blodmangel ændrede DNA’et i navlesnors blod og vi vil undersøge om de samme forandringer er tilstede senere i barndommen. Hvis vi kan identificere DNA forandringer - epigenetiske ændringer – der vedbliver i barndommen kan de muligvis bruges som biomarkører til at finde særligt sårbare grupper og dermed hjælpe os med at designe interventioner der bedrer sundheden for gravide og deres børn.

Dette projekt har til formål at se på langtidseffekterne af fiskeolie i graviditeten på børns vækst, kropssammensætning og risiko for metabolisk syndrom ved 10-års alderen. Projektet tager udgangspunkt i data fra Dansk BørneAstma Centers igangværende 10 års besøg i en fødselskohorte på 700 børn. I kohorten udføres et dobbeltblindet, randomiseret kontrolleret forsøg med fiskeolietilskud i 3. trimester af graviditeten. Baggrunden er at jeg i min Ph.d.-afhandling så en effekt af fiskeolietilskud i 3. trimester af graviditeten på børns vækst indtil 6-årsalderen. Jeg fandt at tilskuddet var forbundet med en øget fostervækst, en forlængelse af graviditeten, en højere fødselsvægt, samt en stigning i Body Mass Index fra 1-årsalderen til 6 år. Vi så dog ikke en øget risiko for overvægt ved 6 år eller ændring i fedtprocent. Ved det igangværende 10 års besøget indsamles data på børnenes vækst, blodtryk, krops sammensætning, pubertets status, samt metabolisk status via en blodprøve. Indtil videre har 400/700 børn været igennem, besøget forventes afsluttet sommeren 2021. Når besøget er færdigt, vil jeg oprense den indsamlede data og efterfølgende se på effekten af fiskeolietilskud i graviditeten på vækstmål, blodtryk og faste metabolisme hos 10-årige børn. Projektet vil bidrage med øget viden om fiskeolietilskud i graviditetens effekter på vækst. Det vil føre til evidensbaseret rådgivning i forhold til kosttilskud under graviditeten med det formål at forbedre børns sundhed.

Undersøgelse af samlet gen-udtryk i knoglemarven hos myelomatose patienter for at forudsige sygdommens udvikling: Myelomatose (knoglemarvskræft) er den næst-hyppigste blodkræftsygdom med >300 nye tilfælde i Danmark hvert år. Trods forbedret medicinsk behandling er sygdommen forsat uhelbredelig. Der er foretaget studier som viser at gen-udtryk i knoglemarven kan have ganske stor prognostisk værdi (dvs. forudsige forventet overlevelse). Disse studier er primært foretaget på isolerede kræftceller fra knoglemarvsprøver og er udført med såkaldt ”gen-array teknikker”. Vores aktuelle projekt adskiller sig herfra på to vigtige punkter. 1) Vi vil bruge mere avanceret ”next-generation sekventering” (NGS) der giver meget mere detaljerede oplysninger om de udtrykte gener. 2) Vi vil udføre analyserne på prøver af ”hel-knoglemarv”, og ikke som tidligere kun på isolerede kræftceller. Dette er vigtigt, da de senere års forskning har vist at knoglemarvens ”mikromiljø” (bestående af støtteceller og immunceller), har meget stor betydning for sygdommens opståen og udvikling. Ved at inddrage disse vigtige celler i analyserne, håber vi opnå bedre prognostiske modeller end i de tidligere studier. I dag behandles størstedelen af patienterne ud fra den samme strategi. I fremtiden, med forsat udvikling af mere avancerede og målrettede behandlinger, kan vores projekt få betydning for hvilken behandling der vælges, og muligvis åbne døren til reel personlig terapi for patienter med myelomatose.

Cilier har vist sig at have væsentlig betydning for cirkulationen og sammensætningen af hjernens cerebrospinalvæske og dermed at være af stor betydning for udviklingen af medfødt hydrocephalus. Udiagnostiserede ciliopatier i hjernen kan være den primære årsag til den manglende, eller utilstrækkelige, effekt af kirurgisk behandling, som ses hos 44-50% af disse børn. Ved at tage højde for en underliggende ciliopati i det kirurgiske behandlingsvalg, kan børnene formentlig opnå et langt bedre behandlingsrespons og dermed en langt bedre livskvalitet. For at belyse dette, vil vi ved hjælp af et tværdisciplinært samarbejde mellem neurokirurgisk og klinisk genetisk afdeling undersøge sammenhængen mellem ciliopati-relaterede hydrocephalusgener og effekten af de valgte kirurgiske behandlinger. Ydermere, vil vi gennemføre en omfattende genetisk kortlægning af børn med hydrocephalus og deres biologiske forældre for genetiske varianter relateret til ciliedysfunktion. Det er velkendt, at børn med hydrocephalus ofte har andre lidelser, såsom autisme, epilepsi og tidligt opståede hjernetumorer. Således vil vi undersøge de konkrete molekylær genetiske sygdomsmekanismer, som sammenholdt med oplysninger om øvrige diagnoser og andre relevante kliniske oplysninger vil give et unikt indblik i ciliopatiers rolle i udviklingen af hjernesygdomme i bredeste forstand. Dette kan bane vejen for fremtidig udvikling af farmakogenetisk og medicinsk behandling rettet mod ciliedysfunktion.