Proteasomet nedbryder proteiner, der er markeret med kæder af proteinet ubiquitin. Dette 'ubiquitin-proteasom system' (UPS) spiller en vigtig rolle i stort set alle basale cellulære processer, inklusive transskription, mRNA translation, cell cyklus og DNA reparation. Udover denne generelle, centrale rolle, er UPS også af stor vigtighed, når celler oplever proteotoksisk stress, hvor proteomet kommer ud af ligevægt, for eksempel under cellulært stress, eller i cancer celler. Vi ved dog stadig kun relativt lidt om, hvordan protein nedbrydning via UPS reguleres, og om hvad der sker når det system fungerer suboptimalt. Dette projekt vil undersøge funktionen af en ny, basal UPS faktor kaldet DDI2, der aktiveres når UPS funktionen er nedsat. Vi har for nylig rapporteret at DDI2 - lidt ligesom proteasomet selv - er en ubiquitin-dirigeret protease. Den nedbryder dog ikke selv proteiner, men 'klipper dem' istedet sekvens-specifikt. DDI2 er meget vigtig for at celler kan overleve under proteotoksisk stress, og når proteasomet ikke fungerer normalt, og dette projekt søger at forstå DDI2 funktion på flere forskellige niveauer. Proteasom inhibitorer er over de seneste år blevet brugt succesfuldt i klinikken, især mod forskellige former for leukæmi, så vi vil også - på det basale celleniveau - undersøge muligheden for at lave DDI2 inhibitorer, der på sigt, måske gennem kombinations terapi, ville kunne forøge virkegraden af proteasom inhibitorer.