Projekter vi har finansieret

Proteinerne i vore celler balancerer i en tilstand af homeostase, sådan at gamle eller defekte proteiner nedbrydes og erstattes med nye. Gennem mere end 60 års forskning, har vi opnået en meget detaljeret forståelse af, hvordan vore proteiner syntetiseres i cellerne, mens der for nedbrydning af proteiner stadig findes mange ubesvarede spørgsmål. De fleste proteiner i vores celler nedbrydes via det såkaldte ubiquitin-proteasom-system, dog med vidt forskellige hastigheder, sådan at nogle proteiner har halveringstider på nogle få minutter, mens andre har halveringstider på flere måneder. Nye data tyder på, at nedbrydningen styres af såkaldte nedbrydningssignaler eller ”degrons”, som er indlejrede i proteinernes aminosyresekvenser. Gennem omfattende screens ønsker vi i det foreslåede projekt at identificere og kortlægge degrons i tusindvis af humane proteiner. Efterfølgende analyser vil vise hvilke egenskaber disse områder har til fælles og evt. tillade at vi konstruerer en computerbaseret degron forudsiger. Resultatet af projektet vil være et unikt og meget nyttigt kort over degrons i mennesket, men kan også afsløre deres rolle i reguleringen eller fejlregulering i sundhed og sygdom.

Partikelfysiken mangler opdagelser af nye partikler ved LHC og mangler en specifik teori, der giver en forklaring på de stor observationer, vi har: mørkt stof, forskel i mængden af stof vs antistof, neutrino masser. Feltet har brug for nye målinger, ud over de regelmæssige søgninger efter nye partikler, der er foretaget på LHC indtil nu, for at besvare disse store spørgsmål. Hvis vi kan etablere energiskalaen, hvor der findes nye partikler, ved at måle præcist nye effekter i processer, der sker ved LHC, vil dette have en enorm indflydelse på fysikkens område. Enhver fremtidig planlagt kollider eller eksperiment bliver nødt til at tage disse resultater i betragtning, og når energiområdet for ny fysik er etableret, vil det stærkt motivere og skubbe teknologisk udvikling. Målet med dette projekt er at bruge de data, der er indsamlet af ATLAS-eksperimentet i løbet af CERN Large Hadron Collider Run 3 -perioden til at tage fat på det grundlæggende spørgsmål: hvilke nye partikler forårsager den uventede brud på loven for lepton universalitet, der i øjeblikket forslås af målinger af B hadron henfald? Ansøgeren sidder i den priviligerede stilling, at ingen anden institution i Danmark kan foretage sådan forskning, da kun Niels Bohr Instituttet har adgang til disse data, og ansøgeren er førende ekspert i de mest vanskelige aspekter af målingerne. Projektet vil levere nye målinger og etablere ATLAS som et eksperiment der er i stand til at opdage nye partikler i B hadron processer.

Bakterier er encellede organismer, men mange danner multicellulære biofilm: Mikrobiele samfund indkapslet i en fælles beskyttende matrix. Biofilm tåler rengøringsmidler og antibiotika bedre end fritlevende bakterier. Biofilm skaber derfor problemer med hygiejne i mange industrier, og biofilm infektioner er næsten umulige at behandle. Matrixen er afgørende for bakteriernes overlevelse, og der er næsten lige så mange forskellige måder at bygge en biofilm på som der er bakterier. Men én komponent findes i dem alle: Ekstracellulært DNA (eDNA). DNA er klæbrigt. Bakterier bruger det til at hæfte sig fast til overflader, og eDNA ophobes i matrixen når biofilmen vokser. Indtil for nyligt troede man at eDNA blot holdt sammen på biofilmen, og at det fandtes i den klassiske dobbelt-helix struktur. Men vores seneste forskning viser at DNA også danner sekundære strukturer kaldet G-quadruplexer (GQ). I dette proejkt vil vi undersøge i hvilket omfang DNA i biofilm danner GQ og andre sekundære strukturer, og hvilken rolle disse strukturer spiller for biofilmens egenskaber. Vores hypoteser er at disse strukturer beskytter biofilmen mod DNA-nedbrydende enzymer, at de binder jernholdige porphyriner (hemin) hvilket gør dem til katalysatorer (DNAzymer), og at porphyrinerne bidrager til ekstracellulær elektrontransport, som kommer bakteriernes stofskifte til gode. Projektet vil give et helt nyt prespektiv på og indsigt i de mange funktioner DNA kan have i det ekstracellulære miljø.

PARP -hæmmere (PARPi) er målrettet imod den katalytiske aktivitet af det nukleare enzym PARP1 og benyttes i vid udstrækning i klinikken til behandling af forskellige kræftformer. PARP1 spiller en vigtig rolle i DNA -skaderesponsen, og katalytisk inhibering af PARP1 er syntetisk dødelig i visse kræftformer, der har mutationer i deres BRCA1/2 -gener. SelvomPARPi er meget udbredt i klinikken, forbliver de funktionelle konsekvenser af PARPi gådefulde, og især hvorfor visse patienter er følsomme, og andre bliver resistente til behandling med PARPi. Der gøres for nuværende en stor indsats for at forstå genetikken forbundet med PARPi-resistens, hvorimod meget lidt er centreret omkring de post-transkriptionelle funktioner, der påvirkes af PARPi-behandlinger- især hvad angår inhibering af PARP1-medieret katalyse af ADP-ribosylering. Derfor kan PARPi-resistens følgelig være centreret om PARP1-medieret ADP-ribosylering, som kan genoprettes eller forbindes igen ved resistens. Dette projekt har til formål at forhøre denne hypotese på tværs af et panel af følsomme og resistente brystkræftcellelinjer.

Megalitter er fællesbetegnelsen for stenstrukturer som i Europa menes at være blevet opført for 4000-7000 år siden. I hele Europa er der ca. 35000 sådanne stenstrukturer, som bl.a. inkl. bautasten og gravmonumenter (eg. stendysser). Præcis hvornår disse stenstrukturer blev opført vides dog ikke med sikkerhed, da de normalt kun kan dateres indirekte gennem de arkæologiske fund eller ved kulstof-14 datering af f.eks. træ og kulrester fundet i eller nær ved strukturen. Men ofte vil den slags fund være associeret med den sidste brug og ikke nødvendigvis med opførslen, da mange af disse strukturer menes at have været i brug i mange hundrede af år, før de endelig blev forladt. I dette projekt anvendes en ny dateringsmetode (rock surface luminescence dating) til for første gang direkte at datere opførslen af 4 megalitter i Frankrig. Metoden bestemmer, hvor længe en sten har været begravet. Når sten udsættes for lys, nulstilles det latente luminescenssignal på stenens overflade og ved at måle signalet som funktion af dybden, kan det beregnes, hvor længe stenen har været eksponeret for lys, og hvor længe den efterfølgende har været begravet. I dette projekt tages prøver fra de begravede dele af stenstrukturen (e.g. fra den begravede sokkel, der støtter monumentet). Vi vil desuden udvikle statistiske metoder for at forbedre usikkerheden på selve aldersbestemmelsen, så forskellige konstruktionsfaser kan adskilles fra hinanden

Principielt skulle det være muligt at beskrive over- og underjordiske økosystemer ved brug af samme type trofiske modeller. Det er dog ikke tilfældet i dag. Ved beskrivelse af overjordiske systemer anvendes modeller hvor de indgående komponenter er veldefinerede arter med veldefinerede egenskaber; i denne sammenhæng anvendes begreberne generalister og specialister. I de underjordiske økosystemer anvendes et andet beskrivelseniveau, hvor organismerne samles i brede trofiske grupper; fx bakterier og bakterie-ædende protozoer. En årsag til denne forskel er givetvis, at de underjordiske økosystemer rummer langt flere arter, hvorfor forskerne på forhånd har givet op i forhold til beskrivelse af individuelle arter og deres relation til omgivelserne. Vi mener dog at begreberne generalist og specialist også vil være relevante ved beskrivelse underjordiske systemer. Vi vil analysere denne problematik ved eksperimentelt at teste tre hypoteser: 1) Vi kan inddele bakterieædere i jord i generalister og specialister. 2) Vi forventer, at generalister vil påvirke mikrobielle samfund i retning af lavere diversitet, og at specialister vil skabe mere diverse samfund. 3) Sådanne diverse samfund vil have bedre evne til at nedbryde komplekse organiske forbindelser og vil skabe bedre forudsætninger for plantevækst. Vi mener således at implementering og eksperimentel analyse af begreberne specialist og generalist vil muliggøre en mere præcis og hensigtsmæssig tilgang til jordbundens økologi.

Metabolsk omprogrammering er et kendetegn for kræftceller og fundamental i progressionen af kræftceller. Langt størstedelen af vores forståelse af metabolismen i tumorer stammer imidlertid fra undersøgelser i dyrkede cellelinjer frem for intakte tumorer. Acyl-CoA-bindende protein (ACBP) spiller en grundlæggende rolle i cellulær lipidmetabolisme ved at forøge de novo lipogenese, sphingolipid biosyntese og fedtsyreoxidation og er nødvendig for vækst af forskellige tumorer, herunder glioblastomer. DA ACBP er højt udtrykt i en bred vifte af humane kræfttyper, antager vi, at ACBP spiller en afgørende rolle i tumormetabolisme og vækst ved at fungere som en central regulator og stimulator af intracellulær fedtsyreflux. Ved hjælp af in situ perfusionsmetoder og LC/MS metabolomics vil vi undersøge tumormetabolisme og substrat forbrug in vivo og specifikt undersøge ACBP's rolle i lipidmetabolisme i hurtigt voksende tumorceller.

Efter Big Bang for 13,7 milliarder år siden bestod universet udelukkende af gas i form af brint og helium. De første stjerner blev dannet omtrent efter 200 millioner år ved at gas kondenserede, og eksplosioner af de tungeste stjerner og efterfølgende generationer af tunge stjerner har gradvist beriget universet med grundstoffer tungere end brint og helium, som samlet set udgør byggestenene til alt stof i universet og senere også vores solsystem. De første stjerner er alt for svage til at kunne detekteres, selv med de største teleskoper. Samtidig er det meste af stof i universet i gas-form, men det er svært at finde, fordi det ikke udsender lys. Samlet set betyder det at mange detaljer omkring hvordan galakser udvikles fra det tidlige univers ikke kendes. Eksploderende stjerner efterlader et atomart fingeraftryk som kan detekteres i gas form. Vi kan bruge observationer af de fjerneste klare kilder, kvasarerne, til at lede efter et 'kemisk fingeraftryk' afsat af de første stjerner, og til at bestemme hvor gassen befinder sig i forhold til galakserne. I dette projekt vil vi udnytte data fra det nye James Webb rumteleskop, fra store jordbaserede teleskoper samt de nyeste simuleringer af galakseudvikling med supercomputere til at klarlægge hvordan berigelsen af universet med tungere grundstoffer påvirker udviklingen af galakser gennem universets levetid. Vi vil finde ud af hvor den største del af gassen befinder sig i galakserne, og hvordan gassen genbruges i et kosmisk kredsløb.

Organiske lys-emitterende dioder (OLED'er) besidder et stort potentiale som en billig og bæredygtig teknologi til belysning af større flader og i display anvendelser. Belysning udgør en væsentlig del af det globale energiforbrug, og derfor er nye, effektive belysningsløsninger nødvendige for at sikre, at fremtidens energiproduktion og –forbrug er bæredygtig. Den største udfordring inden for udvikling og kommercialisering af OLED-teknologierne er, at de skal kunne fungere med høj lysstyrke uden tab i effektivitet og uden slitage af materialerne. Det kræver udvikling af nye materialer, som med høj hastighed kan omdanne elektrisk inducerede excitationer til lys. Målet med HarveST er at finde nye molekyler med fotofysiske egenskaber, der sørger for, at den energi, som kommer fra excitationerne, og som i dag går tabt i form af varmetab eller lignende, kan opsamles. Dette vil vi opnå ved at inddrage nye beregningsværktøjer, som kan analysere sammenhængen mellem de molekylære og elektroniske strukturer i de potentielle materialer, vi identificerer.

Opfattelsen af bitter smag medieres via specifikke receptorerne, der er udtrykt i stor tæthed i tungevæv. Nyere forskning har imidlertid vist at bitter smags receptorerne også er udtrykt i en lang række andre væv, bl.a. leveren. Toksiske stoffer er ofte karakteriseret ved at være bitre i smagen og derfor tolkes ”bitter” som en advarsel til individet om at noget er giftigt. Leveren er det vigtigst afgiftnings organ og tilstedeværelsen af bitter smags receptorer her, muliggøre en interaktion mellem opfattelsen af ”giftig” (bitter) og enzymer involveret i afgiftningen. Vi har i en række indledende forsøg, i leverceller, vist at reguleringen af afgiftningsenzymer er co-reguleret med udtrykket af bitter smags receptorerne. Den viden kan i fremtiden bl.a. bruges til undgå uhensigtsmæssige effekter af lægemidler. For at det kan blive en realitet, mangler vi dog helt basal viden omkring den molekylære regulering af smagsreceptorerne, samt funktionen af bitter smags receptorerne i leveren. Formålet med projektet er at bestemme de udløsende og underlæggende mekanismer bag regulering af bitter smags receptorerne i leveren samt deres fysiologisk betydning. Til at undersøge det, vil vi bl.a. bestemme hvilke fysiologiske processor der er reguleret af bitter smags receptorerne i leveren. Projektet vil bidrage med grundlæggende ny viden som kan benyttes at en lang række forskningsfelter, bl.a. inden for lægemiddelsundvikling, sundhed og fødevarer forskning.