Projekter vi har finansieret

Sundhedskonsekvensvurdering (SKV) er en videnskabelig disciplin, der møder det politisk og administrative behov for evidensbaseret undersøgelse af politikkers konsekvenser for folkesundheden. SKV-modeller (SKV-M) er et computerbaseret værktøj til at informere det politisk administrative miljø om størrelse og tidspunkt for folkesundhedskonsekvenser af f.eks. forebyggelsespolitiske tiltag eller ændringer i miljø- eller planlovgivning, hvis disse afstedkommer ændringer for befolkningens adfærd eller udsættelse for risikofaktorer. SKV-M har tidligere fokuseret på individuelle livsstilsfaktorer: rygning og alkohol, og på et administrativt plan. Udfordringen for næste generation af SKV-M er at udvide til at håndtere og medtænke faktorer, der påvirker brede strukturelle niveauer, og på kommunalt, regionalt og nationalt niveau samtidigt. Projektets mål er at videreudvikle en SKV-M fra Centre for Energy, Environment and Health (et forskningssamarbejde om indretningen af energiproduktion i Danmark), så modellen kan løfte de udfordringer den næste generation af SKV-M står foran. SKV-M skal anvendes på: Effekten af inklusionen af vandringer for SKV-M af luftforureningskonsekvenser. Hvilke socioøkonomiske grupper har gavn af forebyggelsesindsatser, og hvilke ændringer i ulighed i sundhed giver disse. Hvilke effekter har forbedringen af hjertebehanding og rehabilitering haft nu og fremover. Her vil en udvidelse af sygdomsmodelleringen kvalificere SKV-modellens egenskaber.

Der er et stort behov for nye diagnostiske metoder til vurdering af den enkelte kræftpatients respons på behandling. Det er afgørende for udfaldet af behandlingen, at man tidligt kan bestemme om den er virksom, så patienten evt kan skifte til en anden og mere effektiv behandling. Med opfindelsen af hyperpolariseret metabolisk MR åbner der sig nye muligheder for non-invasivt at studere specifikke biokemiske processer på det cellulære niveau, og bestemme hvorledes disse påvirkes af behandling. Det første hyperpolariserede molekyle, 13C-pyruvate, er i klinisk udvikling og har vist stort potentiale til at forudsige tumorudvikling og behandlingsrespons i pre-kliniske modeller. Nye hyperpolariserede molekyler er på vej, og det er blevet vist at 13C-bicarbonate og 13C-ascorbinsyre kan bruges til måling af henholdsvis vævs pH og redox potentiale. Begge disse parametre er centrale i tumorens udvikling og resistens mod behandling. Vi vil i dette studie undersøge, hvor effektive disse to nye hyperpolariserede molekyler er til at bestemme pH og redox potentiale i modeller af human cancer i mus; og studere hvorledes pH og redox korrelerer med tumorvækst og respons på behandling. Vi vil korrelere hyperpolariseret MR billeddata med biokemisk analyse af centrale enzymer og FDG-PET data. Dette er afgørende studier for videre klinisk forskning på metoden.

Vores arvemateriale er meget komplekst, og når celler deler sig, er det en yderst krævende proces at kopiere arvematrialets 3 milliarder enheder af DNA præcist og koordineret med gen-ekspression og protein-syntese. Et netværk af mekanismer er af særlig betydning for cellers overlevelse, når de befinder sig i en tilstand af "replikations-stress", hvilket ses under hurtig celledeling i den tidlige fosterudvikling, patologiske tilstande såsom kræft eller under behandling med bestemte kemiske stoffer. Indtil videre er disse mekanismer ikke tilstrækkeligt afklarede. I dette projekt vil vi anvende en bred vifte af moderne teknikker, inklusiv screening for genetiske forandringer og virksomme stoffer, og vi vil inddrage ekspertise fra flere forskningscentre i Danmark og udlandet, i forsøget på at identificere nye molekyler, der er involveret i cellers reaktion på replikations-stress, og derpå studere deres fysiologiske rolle og betydning for patologiske tilstande. Vi tilstræber endvidere at identificere nye kemiske forbindelser, der kan påvirke cellers reaktion på replikations-stress, og teste deres mulige brugbarhed i fremtidig kræftbehandling.

Nye genetiske strategier til behandling af BRCA2 brystcancerpatienter Brystkræft er den hyppigste kræftform hos kvinder. Cirka 85% af arvelige brystkræft tilfælde kan føres tilbage til mutationer i BRCA1 eller BRCA2 generne. BRCA2 deltager i en DNA-reparationsvej ansvarlig for reparation af DNA dobbelt-strengsbrud (DSB) ved homolog rekombination. Andre dele af denne vej omfatter Rad51 rekombinasen plus faktorer, der stimulerer aktiviteten af Rad51. Disse proteiner fungerer sammen med BRCA2 som regulatorer af Rad51. Følsomheden af BRCA2 mutantceller overfor DSB kan udnyttes til behandling af BRCA2 brystcancerpatienter. Med dette projekt vil vi undersøge det molekylære samarbejde mellem BRCA2, DSS1 og RAD52 rekombinationsproteinerne og udføre et screen til isolering af nye inhibitorer af denne reparationsvej, der efterfølgende vil kunne videreudvikles til målrettet behandling af BRCA2 brystcancerpatienter.

Med udgangspunkt i humane embryonale stamceller (hESC), fokuserer POLARITY projektet på mekanismerne bag udviklingen fra embryonal stamcelle til insulinproducerende celle (beta-celler). Beta-celler befinder sig i større grupper i de såkaldte Langerhanske øer i bugspytkirtlen. Selvom det i dag er muligt at lave umodne beta-celler ud fra stamceller i laboratoriet, er disse celler afhængige af en eftermodning som foregår ved at transplantere dem til mus. I musen udvikler cellerne sig til modne, funktionelle beta-celler, men vi ved endnu ikke hvad det er for nogle faktorer i musen der udløser denne modning. Formålet med POLARITY er at forstå beta-celle udviklingen inde i kroppen, for at kunne generere modne og funktionelle beta-celler fra hESC i laboratoriet. Projektet undersøger hvordan den enkelte celles orientering (polaritet) samt hele bugspytkirtlens arkitektur kontrollerer beta-cellernes udvikling. Vores nyeste resultater viser, at genet CDC42 er nødvendigt for at beta-celler kan dannes under den normale foster-udvikling, og at CDC42 virker ved at styre cellernes polaritet og bugspytkirtlens arkitektur. POLARITY vil give ny indsigt i hvordan bugspytkirtlens arkitektur kan være bestemmende for udviklingen af beta-celler i kroppen. Denne nye viden er vigtig for udvikling af pålidelige metoder til styring af humane embryonale stamcellers udvikling til glucose-responsive beta-celler i laboratoriet og har stort potentiale i forhold til udvikling af fremtidig diabetesbehandling.

Efter spinale læsioner ses ofte en udvikling af spasticitet. Motorneuronernes cellulære, interne, egenskaber ændres, parallelt med udviklingen af spasticitet. Normalt tjener disse mekanismer til at justere signalerne for muskelkontraktion, og fungerer som en kontrolleret ”forstærker” af signalerne i motorneuronerne. Under udviklingen af spasticitet øges denne ”forstærkning” – og den bliver ukontrolleret! Serotonin (5-HT) er en af de væsentligste monoamintransmittere i CNS og faciliterer ”forstærkeren” i motorneuronerne. Efter en total rygmarvslæsion er der stadig en del 5-HT i rygmarven. Hvor kommer dette 5-HT fra? Vi vil undersøge en mulig kilde, dvs. de celler der indeholder aminosyre-decarboxylase (AADC). Vi har allerede vist at disse udviser en stor plasticitet og at de øger deres produktion af 5-HT efter rygmarvslæsionen. Vi har også undersøgt ændringer i motorneuronernes genekspression efter rygmarvslæsioner der har relation til motorneuronernes ”forstærkere”. Vi har påvist en korrelation mellem ændringer i gen-ekspressionen og udviklingen af spasticitet, men for at påvise en kausal sammenhæng vil vi blokere den øgede gen-ekspression for specifikke gener og studere konsekvenserne for såvel de kliniske symptomer som de elektrofysiologiske/immunohistokemiske ændringer. Dette projekt er det første af slagsen i et internationalt perspektiv. Med projektet vil vi opnå en langt bedre forståelse for de cellulære mekanismer der ligger til grund for spasticitetsudviklingen. "

Hvert år rammes 80.000 danskere af demens – oftest forårsaget af Alzheimers sygdom. En mild grad med nedsatte kognitive evner kendetegner overgangsstadiet mellem den raske tilstand og demens. På dette tidspunkt har personen enkelte, isolerede hukommelsesproblemer men fungerer stadig normalt. Alzheimers medfører dannelse af unormale aflejringer af proteinet beta-amyloid i hjernen. Sådanne aflejringer kan ses ved PET-scanninger. Ved Alzheimers kan der endvidere konstateres betændelsestilstand i hjernen. Denne betændelsestilstand kan også ses ved PET-scanning, idet visse af hjernens celler (microglia) vil lægge sig omkring protein-aflejringerne. Vi kan således ved hjælp af PET-scanninger og indgift af sporstof der binder sig til microglia billedligt påvise betændelsestilstande i hjernen. Vi ved på nuværende tidspunkt ikke, om betændelsestilstanden er et resultat af aflejringerne, eller om den bidrager til at danne dem. Hvis det sidste er tilfældet vil en bekæmpelse af betændelsestilstanden kunne hjælpe til forebyggelse af demens. Ved at scanne 100 patienter med svagt nedsatte kognitive evner vil vi identificere det tidspunkt, hvor betændelse og proteinaflejringer kan ses i patientens hjerne. De skannede patienter vil gennem deres behandling på hospitalet blive fulgt og vil efter to år atter blive scannet, således at vi kan fastslå ændringer i omfanget af aflejringer og betændelse samt afgøre, om de aktiverede celler er genopbyggende eller destruktive.

Sukkersyge og overvægt er stigende blandt befolkningen i Danmark og globalt. Det udgør en sundhedsmæssig, social og økonomisk udfordring. Glucagon-like-peptide 1(GLP-1) og Oxyntomodulin(OX) udskilles fra mave-tarm kanalen og har vist sig at have betydning for insulin sekretionen i bugspytkirtlen og hæmning af fødeindtagelsen. GLP-1 er godkendt til behandling af type 2 sukkersyge (T2DM) og afventer godkendelse til behandling af overvægt. Det er ikke muligt at måle OX. Projektet, som der søges midler til, primære formål er at udvikle en sensitiv og specifik målemetode af OX. De sidste 30 år har vi specialiseret i udvikling af såkaldte radioimmunoassay, hvilket har skabt baggrund for publikation af mange hundrede artikler. Begrebet gut-brain-axis har de sidste år været i fokus. Aksen vedrører hvorledes mave-tarm kanalen påvirker hjernens appetit-centre. Forskning har vist at GLP-1 og OX har hæmmende effekt på fødeindtagelse og øger energiforbruget i kroppen. Denne kombination synes behandlingsmæssig attraktiv hos borger med overvægt og eller sukkersyge. Borgerne opereret med såkaldt gastric by-pass udviser allerede få dage efter et kraftig nedsat behov for insulin. Denne reduktion kan være sammenhængende med et væsentlig øget niveau af GLP-1 og OX. Vi vil med målinger af OX udforske nye potentielle behandlingsmuligheder og bidrage med ny viden indenfor både Gut-brain axis, men også hvorledes langvarig motion måske påvirker cellerne i bugspytkirtlen til at danne GLP-1/OX.

Højt blodtryk (hypertension) er en sygdom relateret til modstandskar, især mindre og mellemstore arterier. Ubehandlet forårsager forhøjet blodtryk slagtilfælde, blodprop i hjertet og nyresvigt. I mere end 20% af de hypertensive patienter, kan blodtrykket ikke kontrolleres ved en kombination af tre forskellige lægemidler. Det indbyder til at søge efter ny antihypertensiv behandling. Her vil vi teste, om stimulering af angiotensin II-AT2 receptoren med det nye kandidatlægemiddel "Compound 21" dæmper skadelige arterielle reaktioner på endothelin-1 (ET-1). ET-1 kan dannes i arterievæggen ved hypertension og AT2-receptoraktivering kan udløse beskyttende virkninger, men en potentiel interaktion er ikke vist endnu. Vi vil undersøge denne mekanisme direkte i modstandsarterier isoleret fra patient-biopsier for at fremskynde den kliniske anvendelse af opnået indsigt.

Stadigt flere bliver overvægtige, hvorfor antallet af personer med type 2-sukkersyge er drastisk stigende. Traditionelle metoder til behandling af type 2-sukkersyge, herunder livsstilsændringer og medicinering, kan forlænge tiden til udvikling af følgesygdomme, men dette kræver livslang medicinering og regelmæssige lægebesøg. I takt med det stigende antal overvægtige bliver fedmeoperationer mere udbredte, og det har vist sig, at det fedmekirurgiske indgreb, gastric bypass, ikke kun medfører vægttab – det har også en dramatisk effekt på kroppens sukkerstofskifte. Faktisk forsvinder type 2-sukkersyge hos 80-90 % af patienterne, og ofte sker dette allerede få dage efter operationen før de har tabt sig, hvilket indikerer, at det ikke er vægttabet, men selve det kirurgiske indgreb, der får sukkersygen til at forsvinde. Mekanismen er dog fortsat uafklaret, og kortlægning af denne vil have stor betydning for forståelsen af sygdommen, hvilket på længere sigt kan føre til udvikling af nye lægemidler til behandling af type 2-sukkersyge og fedme. Formålet med dette studie er at kortlægge mulige årsager til at type 2-sukkersyge forsvinder efter gastric bypass. 24 overvægtige patienter, heraf 8 med type 2-sukkersyge, der skal have foretaget gastric bypass, vil gennemgå forskellige tests, hvor sukkervand dels drikkes, dels gives direkte ind i blodbanen før og efter operationen. Herved måles, hvor effektivt bugspytkirtlen producerer insulin, og hvor godt insulin virker i kroppens væv.