Projekter vi har finansieret

Projektets formål er at forbedre og forlænge funktionen af transplanterede nyrer og at erhverve ny, vigtig viden om årsagerne til nyresvigt efter en nyretransplantation. Nyretransplantation er den bedste behandling af kronisk nyresvigt og giver markant bedre livskvalitet, forbedret prognose og lavere omkostninger end alternativet dialyse. Nedsat funktion og afstødning gør dog at den transplanterede nyre typisk kun fungerer i 10 år. Risikoen for afstødning øges fx ved forsinket igangsætning af nyren, som ses hos 25% efter transplantation fra hjernedød donor. Forsinket igangsætning skyldes iltmangel og skader i forbindelse med den første gennemblødning af nyren i modtageren. ”Iskæmisk konditionering” består af gentagne kortvarige afklemninger af blodforsyningen til fx et ben og er vist at beskytte mod iltmangel-skader, bl.a. ved blodprop i hjertet. I et transplantations-grisestudie har vi vist at teknikken gav bedre nyrefunktion og -gennemblødning. I det aktuelle studie undersøger vi om iskæmisk konditionering af patienten der nyretransplanteres kan forbedre nyrens funktion. I alt 200 patienter skal indgå i studiet og efter lodtrækning får halvdelen konditionering ved hjælp af en blodtryksmanchet. Udover nyrefunktionen måles markører for immunsystemet og for nyreskade i urin, blod og nyrevæv. Vi forventer studiet vil vise at iskæmisk konditionering, der er enkel at udføre og uden bivirkninger, vil kunne bedre funktionen af transplanterede nyrer.

Mange mennesker kæmper verden over med sygdomme der skyldes en kronisk betændelsestilstand i forskellige væv (kronisk inflammation) - herunder autoimmune og allergiske sygdomme, samt såkaldt neurodegenerative sygdomme som sklerose. Fælles for disse sygdomme er at forskellige af kroppens væv nedbrydes, som følge af kronisk inflammation. Viden om de molekylære mekanismer som kan forårsage eller forhindre konisk inflammation, er dermed afgørende for at kunne bekæmpe disse sygdomme. I dette projekt vil vi afdække mekanismen bag faktorer påvirker dannelse og funktion af de nyligt opdagede ”Treg-celler/TrxA1”, som er en del af vores immunforsvar og blandt andet kan hæmme inflammation i nervesystemet ved sklerose. Vores resultater viser desuden at xA1 via molekylet PD-L1, kan hæmme udvikling af hjerneinflammation. TrxA1-celler er afhængige af to faktorer kaldet PD-L1 og xA1 og vi ønsker derfor at undersøge den molekylære funktion af disse to gener. Projektets resultater vil give en større forståelse af grundlæggende biologiske mekanismer, som er afgørende for at regulere sygdomme I centralnervesystemet og som kan anvendes i udviklingen af nye effektive behandlingsformer.

I dette projekt anvendes tuberkulose (TB) som model for kroniske infektionssygdomme. TB skyldes en intracellulær bakterie som inficerer en celle type der er en del af vores immunsvar (de antigen præsenterende celler, APCer). Meget ofte kan vores naturlige immunforsvar ikke eliminere bakterien men, i bedste fald, kun kontrollere infektionen så der udvikles en infektion der klinisk er skjult men på sigt kan reaktivere hvis immunsystemet svækkes. En TB infektion løber igennem to faser. En tidlig med kraftig bakterie tilvækst efterfulgt af en kronisk infektion med lav bakterie aktivitet. Specielt i den tidlige fase er bakterien i stand til at gemme sig for det adaptive immunforsvar. Det skyldes at bakterien nedregulerer den mængde af epitoper de inficerede APCer viser på overfladen til T cellerne og tidligt i infektionen, hvor der er relativt få inficerede APCere, er det derfor meget vanskeligere at aktivere T cellerne så de kan hjælpe til med at bekæmpe infektionen. Sensitiviteten af T cellerne kan øges vha. vaccination og vi har fornyelig opdaget at ved at ændre en smule på vaccinations protokollen kan vi gøre T cellerne ekstra sensitive så de aktiveres selv når det kun er meget små mængder af epitoper der præsenteres for dem. I dette projekt vil vi på molekylært niveau beskrive hvordan disse høj sensitive T celler adskiller sig fra normal og lav sensitive T celler og bruge denne viden til at udvikle endnu bedre vacciner mod TB og andre kroniske infektions sygdomme.

Betaceller fra bugspytkirtlen producerer og udskiller insulin, som derefter anvendes til opretholdelse af et stabilt blodsukkerniveau i kroppen. Insulin frigives fra små vesikler i cellen ved en proces kaldet exocytose, der er reguleret af en række forskellige proteiner i cellen. Mekanismen hvormed den regulering foregår, er overordnet ens for mange excitatoriske celler, men adskiller sig i hastighed og sandsynligvis også i den præcise molekylære regulering. Udskillelsen af insulin fra betaceller er langsom, bifasisk og fortsætter med forhøjet niveau efter stimulering i modsætning til for eksempel neuroner. Defekter i exocytose har været forbundet med diverse sygdomme såsom type 2 diabetes (T2D). I dette projekt vil vi studere mekanismer, der ligger til grunde for frigivelsen af insulin fra betaceller fra normale og db/db mus (T2D mus) efter kortvarig stimulering med glucose. Man ved, at denne mekanisme er reguleret af calcium, og at den er påvirket af f. eks. GLP-1 og er markant ændret i diabetes. Denne regulering fører til frigivelse af insulin, samt til mange andre cellulære fænomener i betaceller, såsom øget proliferation og aktivering af gener. Metoder til fosforproteomics udviklet af ansøger ville kunne kaste lys over disse mekanismer. Præliminære resultater har vist, at en større mængde fosforsites i proteiner ændre sig markant efter 5 min. stimulering af betaceller med høj glukose, deriblandt en række kinaser, der ikke før er beskrevet i forbindelse med glukosestimulering.

Stor kropsstørrelse på forskellige tidspunkter af livet er forbundet med en øget risiko for mange typer af kræft. Ligeledes er, med få undtagelser, stor kropsstørrelse ved fødslen (som følge af hurtig vækst i livmoderen) forbundet med øget risiko for mange typer af kræft som voksen. Blandt voksne er der en kraftig sammenhæng mellem overvægt og fedme, og risikoen for at få kræft eller for at dø. Endvidere er der en sammenhæng mellem voksenfedme og det metaboliske syndrom, og mellem det metaboliske syndrom og risikoen for at få kræft. Selvom det er højst tænkeligt at fedme i barndommen påvirker den senere risiko for at få kræft, så ved vi det faktisk ikke. Vi vil derfor ved hjælp af de Københavnske skolelægejournaler, som indeholder oplysninger om mere end 329.000 børn, undersøge hvordan kropstørrelse og vækst i barndommen, voksen kropstørrelse, det metaboliske syndrom påvirker risikoen for at få bryst-, tarm-, livmoder- og prostatakræft. Denne forskning vil undersøge de veje hvorigennem barndommens kropsstørrelse, voksen kropstørrelse og det metaboliske syndrom kan øge risikoen for kræft, den vil gøre det muligt at identificere grupper af børn, som har en øget risiko for at opleve helbredsproblemer i voksenalderen, på grund af overvægt eller andre ændrede vækst mønstre i barndommen. Denne forbedrede identifikation af risiko grupper, vil gøre det muligt at lave mere målrettet forebyggelse i det tidlige liv, endnu inden barnet er blevet svært overvægtigt.

Projektet tilsigter med ultrahøj felts 7-tesla-MR (7T-MR) og multimodale undersøgelser at karakterisere væsentlige grundvidenskabelige og kliniske forhold ved svær epilepsi. Omkring 1% af befolkningen lider af epilepsi, og 30% har fortsat anfald på trods af medicinsk behandling. En mindre del undersøges mhp neurokirurgisk behandling. Den klassiske udredning omfatter, ud over klinisk udredning og neuropsykologisk testning, EEG, video-EEG mellem og under anfald, konventionel MR, PET, SPECT, samt i nogle tilfælde invasiv EEG med elektroder placeret direkte på hjernens overflade eller i dens dybere strukturer. På trods af alle disse tiltag kan operation kun tilbydes til lidt over 1/3 og kun ca. 70% af de opererede bliver anfaldsfri. To nye undersøgelsesmetoder, som nu introduceres i Danmark, giver nyt håb om forbedret diagnostik og præoperativ planlægning. Det drejer sig om MEG (magnetoencefalografi) og 7T-MR. MEG registrerer spontane svingninger i hjernens magnetiske felter som følge af hjernens neuronale aktivitet. 7T-MR giver helt unikke muligheder for detaljeret undersøgelse af strukturelle, funktionelle og biokemiske forhold. Projektet bygger på et bredt samarbejde fra øst til vest mellem flere hospitaler og har international samarbejdspartnere. Projektet forventes dels at bidrage med ny viden om kliniske og grundvidenskabelige aspekter vedrørende epilepsi. Herunder forbedret præoperative udredning af patienter med svær epilepsi, så operation kan tilbydes flere patienter.

Vi vil identificere lægemiddel-lignende stoffer, der kan blive anvendt i farmakologiske eksperimenter til at studere signalproteiner kaldet G-protein koblede receptorer. Disse receptorer er involveret i mange fysiologiske processer, og mange lægemiddler har sin virkning på dem. Projektet er interdisciplinært og kombinerer egenudviklet computerbaseret design med farmakologi. Computerbaserede metoder vil blive brugt til at udvælge nogle hundrede lægemiddel-lignende stoffer, der har en høj sandsynlighed med biologisk aktivitet. Aktiviteten af de udvalgte lægemiddel-ligende stoffer vil sidenhen blive testet i farmakologiske eksperimenter. De identificerede aktive stoffer vil blive optimeret for at opnå en højere effekt og øget selektivitet, hvilket giver færre bivirkninger. Dette gøres ved hjælp af computerbaseret design, der kan simulere hvorledes de binder og aktiverer receptorerne. De kemiske stoffer fra dette projekt kan hjælpe med at identificere ukendte receptorfunktioner i menneskelige signalsystemer. De kan også blive videreudviklet til lægemiddelkandidater, der åbner op for udviklingen af nye behandlinger, i det at en del receptorer der er koblet til sygdomme mangler hensigtsmæssige lægemidler.

Systemisk lupus erythematosus (SLE) er en af de mest almindelige systemiske autoimmune sygdomme. Et diagnostisk kendetegn ved SLE er tilstedeværelse af autoantistoffer mod nukleinsyrer og forhøjede niveauer af type I interferon i kroppen. Nylige resultater foreslår en rolle for medlemmer af herpesvirus-familien i sygdomsmekanismerne ved SLE. Samtidig er det de seneste år blevet beskrevet, at de mekanismer gennem hvilke herpesvirus og self-DNA inducerer type I interferon er overlappende. I dette projekt vil vi teste hypotesen, at DNA-medieret immunaktivering spiller en vigtig rolle i sygdomsmekanismen ved SLE, samt at akutte og kroniske herpesvirus-infektioner påvirker SLE sygdommen. Til det formål vil vi anvende en musemodel for SLE, som vi vil krydse med en gen-modificeret musestamme, som ikke kan respondere på DNA. Disse stammer vil vi undersøge for spontan SLE udvikling samt for herpesvirus’ evne til at påvirke sygdomsudvikling. Evt. observerede fænotyper vil blive videre karakteriseret mekanistisk. De relevante musestammer er under fremavl og vil være klar til brug indenfor 2-3 måneder fra ansøgningstidspunktet. Ansøgeren har stor erfaring med arbejde med dyremodeller for SLE (førsteforfatterskaber i Science, Immunity, PNAS) og arbejdet vil blive udført i et førende laboratorium indenfor herpes virologi/innat immunmologi (nylige artikler i bl.a. Nature Immunology). Hvis succesfuldt, vil projektet bidrage med banebrydende ny viden om sygdomsmekanismerne ved SLE.

NKG2D-ligander induceres på overfladen af vores celler efter virusinfektion eller kræftudvikling. Raske celler udtrykker meget lidt NKG2D-ligand og et øget udtryk bruges som aktiveringssignal for immunforsvarets dræberceller. Visse cancer celler hæmmer immunforsvaret ved at producere store mængder NKG2D-ligander i en opløselig form. Vedvarende interaktion med frie opløselige NKG2D-ligander deaktiverer immunforsvarets dræberceller. Vi har fundet at disse NKG2D-ligand producerende kræftceller anvender en speciel transportvej gennem cellen. Nærværende projekt har til hensigt at karakterisere denne transportvej og på den måde identificere nye angrebspunkter for terapeutisk behandling af kræft.

Studier har vist at stress under og efter graviditet kan øge risikoen for psykisk sygdom hos afkommet, men de mekanismer der ligger bag er stadig dårligt belyst. Nogle risikofaktorer synes at påvirke afkommet direkte, mens andre synes at gøre det mere sårbart overfor senere påvirkninger. En model påstår at nogle individer har en genetisk sårbarhed, der gør dem særligt disponerede til at udvikle psykisk sygdom efter bestemte miljøpåvirkninger. Vores hypotese er at død blandt nærtstående slægtninge under og efter graviditet øger risikoen for psykisk sygdom hos afkommet. Vi formoder at der her gælder et dosis-respons forhold, hvor død i de nærmeste slægtninge medfører den største øgede risiko. Desuden formoder vi at individer med en ændret sammensætning af de gener der regulerer stresshormonerne, vil være mere eller mindre sårbare overfor efterfølgende stresspåvirkninger, sammenlignet med en kontrolgruppe. Ved at koble danske registre, kan vi identificere hvilke individer der som fostre eller indtil deres 10. leveår, har oplevet død blandt nærtstående slægtninge, og identificere hvilke der efterfølgende har fået en skizofreni eller bipolær sindslidelse-diagnose. Gennem analyse af danske hælblodprøver, kan vi identificere individer med ændret sammensætning af gener der regulerer stresshormoner, og identificere hvilke der efter bestemte miljøpåvirkninger, har fået en skizofreni eller bipolær sindslidelse-diagnose. Vi forventer at bidrage med væsentlig ny viden indenfor feltet.