Projekter vi har finansieret

Planter producerer en enorm diversitet af komplekse kemiske forbindelser, som formodes at modvirke angreb fra skadedyr og sygdomme. For mange forbindelser ved vi dog ikke om de har denne funktion, hvordan de produceres af planten, eller deres præcise kemiske struktur. I dette projekt undersøger vi disse spørgsmål for en gruppe af stoffer, saponiner, som har et vigtigt potentiale som plantebeskyttelsesmidler, men som ikke har været undersøgt grundigt. Vi benytter arter af vinterkarse, vilde slægtninge til kål og raps, som producerer saponiner som gør dem resistente overfor angreb af insekter, og andre saponiner som tilsyneladende ikke har nogen funktion. Vi vil her afklare hvorfor nogle saponin-strukturer har en biologisk funktion som andre ikke har, og hvordan disse strukturer påvirker forskellige alvorlige insekt-skadevoldere. Vi undersøger flere forskellige arter og hybrider af vinterkarse for naturlig variation i saponin-strukturer. Vi identificerer og analyserer gener som danner saponiner, og sætter dem ind in tobak og gåsemad-planter for at forstå hvorledes saponiner produceres, og for at danne nye saponin-strukturer. Planter og saponiner testes derefter med insekt-skadedyr og -celler for at evaluere resistens-egenskaber i forhold til saponin-struktur. Vi udnytter dermed den naturlige variation i plante-forsvar som en ressource til at forstå hvorledes et vigtigt plante-forsvarsstof produceres og hvilke kemiske strukturer som giver biologisk funktion.

Kroppen har en fantastisk evne til at reparere vævsskader, men nogle gange går det galt. Skader i knogle- og bruskvæv er særligt problematiske, og de heler ofte dårligt. Celle-baserede behandlinger anvendes derfor mere og mere ved skader i bevægeapparatet både hos mennesker og dyr. Der er en række celler, man kan bruge i celleterapi. Nogle er allerede tilgængelige i human og veterinær klinisk praksis bl.a. mesenkymale stamceller fra knoglemarv og fedtvæv, mens andre er under udvikling f.eks. de meget lovende inducerede pluripotente stamceller (iPS), hvor hudceller omprogrammeres til stamceller. Når klinikeren skal vælge celletype til behandling, burde valget afgøres af cellernes evne til at danne nyt væv, og især om de kan reparere skader i et vævsmiljø, der ofte er præget af inflammation og forskellige anti-inflammatoriske medikamenter. Men i øjeblikket styres valget primært af kommercielle interesser, nem adgang til celleprøver, faste rutiner, og pris. Formålet med projektet er at undersøge, hvilken celletype der er det bedste valg til ortopædisk cellebehandling baseret på cellernes evner til at danne brusk- og knoglevæv i et vævsmiljø, der afspejler, hvad der foregår i kroppen i en vævsskade. De testede celler vil være mesenkymale stamceller fra knoglemarv, fedtvæv og blod, celler fra knoglevæv og bruskvæv, og iPS celler - alle fra hest. Resultaterne vil gøre det muligt for klinikere at træffe et forskningsbaseret valg, næste gang de skal vælge celler til cellebehandling.

I projektet vil nye mangankatalysatorer blive udviklet til brug i krydskoblingsreaktionen, som udgør en af de mest betydningsfulde transformationer inden for organisk kemi. Ved krydskoblingen er det muligt at sammensætte to forskellige molekyler, hvoraf det ene skal indeholde et halogen, mens det andet skal være bundet til et metal, en alken, en alkyn eller en amin. Ved koblingen dannes en kulstof-kulstof eller en kulstof-nitrogen binding, og reaktionen katalyseres af metallet palladium. Den store betydning understreges af, at Nobelprisen i kemi i 2010 blev givet for netop den palladium-katalyserede krydskoblingsreaktion. Desværre er palladium både dyrt og giftigt, og der er således stor interesse for at finde alternative metaller. Projektet vil derfor udvikle nye katalysatorer baseret på metallet mangan, der på mange måde besidder de rigtige egenskaber til brug i denne kobling. Katalysatoroptimeringen vil anvende både en eksperimentel og en teoretisk tilgang, hvor sidstnævnte vil bygge på studier af de bagvedliggende reaktionsmekanismer på enkeltatom niveau. Derved vil det være muligt at anvende beregningskemi til at vurdere reaktiviteten af en lang række katalysatorer, hvor kun de mest lovende vil blive fremstillet og undersøgt nærmere eksperimentelt. Nye effektive mangankatalysatorer vil have brede anvendelsesmuligheder inden for både lægemiddel- og materialeforskning til erstatning for de nuværende palladiumforbindelser.

Alle olieprodukter renses i dag for svovl for at nedbringe effekten af de skadelige forbindelser, der fremkommer ved forbrænding i form af diesel og benzin. Dette har haft en særdeles positiv effekt på miljøet idet man har kunnet nedbringe SO2 emissionen ganske betydeligt og undgået forsuring af miljøet. Gennem de sidste par årtier har man således gennem kombinationen af lovgivning og udvikling af nye og bedre katalysatorer kunnet nedbringe svovlindholdet i diesel fra ca. 350 ppm i 00’erne til ca. 10 ppm i dag. Imidlertid har det vist sigt at være særdeles vanskeligt at fjerne det helt, da den resterende svovl forefindes i nogle særdeles utilgængelige svovlforbindelser så som dibenzothiophene (DBT) og 4,6-dimethyldibezothiopherene (DMDBT). Her er svovlet blevet ”gemt”, således at det kun meget vanskeligt kan komme i direkte kontakt med katalysatoren og dermed fjernes helt, hvilket er ønskeligt for at beskytte miljøet og befolkningen især i storbyer. Dette projekt tager udgangspunkt i at udvikle katalysatorer, der har den rette konfiguration på det atomare niveau til at fjerne DTB, DMDBT og lignende p.t. utilgængelige svovlforbindelser. I en stærk kombination af teoretisk indsigt, design og syntese, samt metoder til at undersøge om man har opnået en passende konfiguration, kombineret med aktivitetsundersøgelser under veldefinerede betingelser gennemføres projektet i et tæt samarbejde mellem Danmarks Tekniske Universitet (DTU), Aarhus Universitet (AU) og Haldor Topsøe A/S.

Aktuelle ansøgning angår frikøb af overlæge Hanne Christensen, PhD, dr.med med henblik på at lede og videreudvikle akut apopleksiforskning med basis i Videncenter for Akut Apopleksi (VIAA). VIAA er oprettet under ansøgerens lederskab med det formål at fremme forskning, evidens-baseret behandling, hurtig implementering og lokal validering af ny viden, videns deling, samt udvikling af et elektronisk redskab til direkte registrering af kliniske variable med output i form af dels en traditionel patientjournal og en databasefil. Den kliniske forskning omfatte akademiske lodtrækningsforsøg som ansøger gennemfører i Danmark i et internationalt samarbejde med andre forskere. Forsøgene omfatter akut behandling af hjerneblødning, akut behandling af hjerneblodprop med køling, blodtrykssænkning og tidlig forebyggende behandling. Muligheden for at forbedre skanningsundersøgelser ved hjælp af eksisterende teknologi undersøges i studier, der udføres direkte sammenligning af MR og CT skanning før trombolyse. Vi undersøger om der er et tidsvindue til forebyggelse af vækst af hjerneblødninger, hvad der sker når apopleksi medfører kronisk smerte, og forsøger at beskrive processerne i randen af en hjerneblødning med MR. Pr 1/12-12 indføres trombolyse med en dør til behandlingstid på max 20 minutter, da tiden er den væsentligste faktor for effekt: på denne måde vil vi fortsætte med at omsætte viden til praksis, gennem udvikling af køreplaner, som umiddelbart kan følges af andre centre.

Behandling af HIV positive patienter med anti-retroviral behandling (ART) har forbedret denne patient gruppes overlevelse dramatisk. Dette har afdækket, at HIV-positive patienter har en øget forekomst af følgesygdomme. Således optræder blodprop i hjertet med en øget hyppighed hos HIV-inficerede. I et nyligt studie af 210 personer, har vi påvist at iskæmisk hjertesygdom uden symptomer forekommer hos hele 18% af HIV patienter mod 0% hos tilsvarende HIV-negative kontroller. Det er ikke afklaret, hvad der er årsag til denne øgede risiko for hjerte-karsygdom hos HIV positive i ART. Flere mekanismer kan medvirke: 1) HIV virus, 2) ART, 3) forhøjet kolesterol betinget af ART, 4) kronisk inflammation i karrerne, betinget af HIV virus og/eller anden kronisk viral infektion f.eks. cytomegalovirus infektion (CMV). Formålet med projektet er at undersøge forekomsten og mekanismerne bag den øgede risiko for hjertekarsygdom hos HIV-inficerede. Undersøgelserne vil belyse, hvorledes denne patientgruppe bør screenes for hjertekar sygdom, så relevant forebyggende behandling kan iværksættes. I de 4 delprojekter undersøges 1) udviklingen i biomarkører i blodet i forbindelse med blodprop i hjertet hos HIV patienter, 2) den inflammatoriske aktivitet og vulnerabilitet af plaques i halspulsårene bedømt vha PET skanning, 3) myokardieperfusion og myokardieperfusionsreserve i HIV-inficerede sammenlignet med ikke HIV patienter og 4) betydning af samtidig infektion med CMV.

HIV infektion behandles i dag med en kombination af lægemidler, som blokerer virusaktivitet, men som ikke kan kurere infektionen. Potentielt kan sygdommen kureres ved aktivere og dræbe HIV i de hvilende celler, hvor virus skjuler sig for immunforsvaret, f.eks. ved at "tænde" for de gener, der under normalt gør, at HIV ligger gemt i cellernes arvemateriale (DNA). Tændes disse gener, begynder de inficerede cellers transkriptionsapparet at aflæse arvematerialet, hvorved skjult HIV virus kommer ud på celleoverfladen, hvor det kan genkendes af immunforsvaret. Denne epigenetiske modulering kan opnås v.h.a. lægemidler som histone deacetylase (HDAC) inhibitorer. Vi har i laboratorieforsøg systematisk sammenlignet HDAC inhibitorer og fundet exceptionelle egenskaber ved den højpotente HDAC inhibitor, Panobinostat. Har stoffet samme effekt i kroppen er det sandsynligt, at det kan hjælpe immunforsvaret med at finde og dræbe de celler, som skjuler HIV. Men hvis HIV infektionen skal kureres, skal behandlingen påvirke inficerede celler i hele kroppen, d.v.s. ikke kun i blodet, men også i tarmen og hjernen. I dette projekt kortlægges effekten af epigenetisk modulation (v.h.a. panobinostat) på skjult virus i disse reservoirer. Resultaterne vil udgøre en international milepæl i HIV-forskningen og danne baggrund for udvikling af en terapeutisk strategi mod en kur for HIV. Projektet er et samarbejde mellem danske og internationale forskere, men udgår fra og udføres på Aarhus Universitetshospital.

Insulinresistens (IR) i muskelvæv spiller en væsentlig rolle for den øgede risiko for hjertekarsygdom ved type 2 diabetes (T2D) og fedme. De molekylære mekanismer bag IR er fortsat ikke klarlagt, og en målrettet farmakologisk behandling af IR er nærmest ikke-eksisterende. Projektets hypotese er at forstyrrelser i fosforyleringen af mitokondrielle proteiner, og i autofagi, og udfoldet protein respons (UPR) spiller en rolle for udviklingen af IR i muskelvæv ved fedme og T2D. I projektet kombineres metabolisk karakterisering, og intervention i form af akut fysisk aktivitet og træning med studier af muskelbiopsier fra patienter med T2D og matchede kontrolpersoner. Ved at sammenholde metaboliske data med transkriptionsanalyse og immunoblotning af enzymer involveret i autofagi og UPR, samt studier af mitokondrielle fosfoproteiner vha kvantitativ massespektrometri, forventer vi at identificere forstyrrelser som kan forklare nedsat insulinsignalering og mitokondriel dysfunktion, og dermed IR i muskelvæv ved fedme og T2D. Yderligere indsigt i hvordan de påviste forstyrrelser i ovennævnte cellulære processer kan medføre IR opnås ved genetisk manipulation af mus og dyrkede muskelceller i samarbejde med vores internationale og nationale samarbejdspartnere. Det forventes at projektet fører til påvisning af nye angrebspunkter for behandling af IR, som kan anvendes til udvikling af nye medikamenter til forebyggelse og behandling af T2D og hjertekarsygdom.