Projekter vi har finansieret

Lipider, som kolesterol, fosfolipider og sphingolipider er vigtige komponenter af alle cellemembraner, men vi ved kun lidt om hvordan lipider er transporteret i celler. Det gælder også for lipidtransport gennem lysosomer, som er membranbegrænsede kompartimente i kroppens celler for nedbrydning og transport af mange molekyler. Det er svært at undersøge lipidtransport gennem lysosomer i pattedyrceller, fordi da er de meget komplekse og samtidig meget små. I gær findes også lysosomer, hvor man kalder dem vakuoler. De er betydeligt større og dermed tilgængeligt for undersøgelser med mikroskopi. I dette projekt vil vi afsløre de molekylære mekanismer bagved transport af lipider gennem vakuolen gennem en unik kombination af fluorescens og røntgenmikroskopi. Denne teknik kan afsløre molekylære strukturer med en opløsning af 40 nm, som er 1/1000 del af bredden af et menneske hår. Vi vil bruge fluorescerende lipider, som ligner de naturlige men kan ses i mikroskopet, og vi bruger kunstig intelligens til en automatisk analyse af mikroskopibilleder. Fokus er på funktion af Niemann Pick type C (NPC) proteiner i lipidtransport, som findes i vakuoler af gær og i lysosomer hos mennesker. Patienter med mutationer i NPC proteiner har svære neurologiske og andre symptomer pga. lipidophobning i lysosomer, som er kendetegnet af NPC sygdommen. I gær kan vi afsløre de molekylære mekanismer, som ligger bagved lipidtransport via NPC proteiner og dermed få indblik i mekanismen bagved NPC sygdommen.

Alle eukaryote celler bruger calciumioner til at formidle signaler inde i cellen. Et elektrisk signal i hjertet eller hjernen, eller et hormonsignal i en kirtel, stimulerer åbningen af kanaler, som lader calciumioner strømme ind i cellen. Her oversættes calciumsignalet til aktivitet: en muskelsammentrækning, et nervesignal eller udskillelse af spyt. Calciumsignalet oversættes af proteinet calmodulin, som dirigerer aktiviteten af flere hundrede andre proteiner i cellen, hver gang der kommer et calciumsignal. Nogle personer har mutationer i et af de gener, som koder for calmodulin. De lider af enten alvorlige hjerterytmeforstyrrelser eller neurologiske sygdomme, eller fejler ingenting. Det er bemærkelsesværdigt, at mutationer i dette helt centrale calciumsensor-protein falder i disse tre overordnede grupper. I dette projekt udfolder vi calmodulins rolle i hjerteceller og i neuroner for at undersøge, hvad der ligger til grund for denne opdeling. Vores hypotese er, at calmodulins reguleringsmekanismer falder i større klasser, som påvirkes forskelligt af mutationerne. Vi producerer calmodulin med forskellige mutationer, og med brug af biofysiske og cellebiologiske metoder måle, hvordan calmodulin regulerer en bred vifte af interaktionspartnere fra hjerteceller og neuroner. Det vil tilsammen lære os, hvordan den universelle calcium-sensor calmodulin afkoder calciumsignalerne til de specifikke behov der er i hjerteceller og neuroner og hvad der går galt når calmodulin er muteret.

Primære cilier er antennelignende strukturer på overfladen af vores celler, som registrerer forskellige vækstfaktorer og hormoner for derved at regulere specifikke cellulære processer under fosterudvikling samt hos voksne. Mutationer i ciliære gener kan derfor forårsage alvorlige menneskelige sygdomme kaldet ciliopatier, der samlet set rammer >1:2000 mennesker. Ciliernes dannelse og funktion er afhængige af et tovejs transportsystem, kaldet intraflagellær transport (IFT), hvor motorproteiner i nano-størrelse flytter byggesten og signalfaktorer ind og ud af cilierne. Nylige studier indikerer, at to andre kinesin motorproteiner, KIF13B og KIF5B, også findes i primære cilier. Dette tyder på, at intraciliære transportsystemer, og derved mekanismerne hvorved ciliernes dannelse, komposition og funktion reguleres, er meget mere komplekse end hidtil antaget. Imidlertid er motilitetskarakteristika og funktionen af KIF13B og KIF5B i cilierne stort set ukendte, og vi kender endnu ikke de konkrete ciliære cargo proteiner, der transporteres via disse motorproteiner i cilierne. I nærværende projekt vil vi adressere disse spørgsmål ved hjælp af avancerede molekylære, biokemiske og cellebiologiske metoder, herunder fluorescensmikroskopi af ciliære motorproteiner i levende celler. Resultaterne vil give ny indsigt i, hvordan flere motorproteiner styrer ciliernes sammensætning og funktion, hvilket igen er vigtigt for at forstå mekanismerne der ligger til grund for ciliopatier.

Kernemagnetisk resonans spektroskopi (NMR) er kendt som en af de absolut vigtigste analytiske metoder inden for kemi, materiale videnskab, molekylær biologi og medicin (kendt som MR scanning på hospitalerne). Realisering af nye gennembrud, hvor metodens følsomheden forbedres med flere størrelsesordner ved anvendelse af polarisering fra elektroner (dynamisk kerne polarisering) eller detektion af protoner i faststof NMR eksperimenter med ultrahurtig (>100.000 omdrejninger pr sekund) prøve rotation, udfordres af tilstedeværelsen af store anisotrope elektron-kerne spin vekselvirkninger og store spin systemer. I dette projekt udvikler og anvender vi optimal kontrol teori – der kendes fra ingeniørvidenskab og økonomi – til at designe eksperimenter, der håndterer disse udfordringer og dermed muliggør realisering af eksperimentelle metoder med optimal følsomhed og opløsningsevne. De udviklede metoder vil anvendes inden for strukturel biologi og materialevidenskab.

Kvælstof (N) er ofte begrænsende for algers vækst i havet. N2 fiksering er en proces udført af bestemt bakterier, hvor N2 gas opløst i havvand omdannes til ammonium i cellen. Tidligere troede man, at N fiksering næsten kun var vigtig i tropiske farvande, men ny forskning har vist, at N2 fiksering er mere udbredt. Nogle få nye studier har indikeret, at N2 fiksering er udbredt i det arktiske hav. Denne aktivitet forventes at ville stige kraftigt, fordi de omfattende klimaforandringer i Arktis vil gavne organismer, der laver N2 fiksering. I dag ved man intet om størrelsen af denne fiksering, og hvad den betyder for N dynamikken. Denne viden er en forudsætning for forudsigelser af den fremtidige produktion i det arktiske hav, fordi det netop er adgang til kvælstof, der er afgørende for algernes produktion, og dermed for dyreplankton og i sidste instans fisk. I dette projekt vil vi måle N2 fiksering i to vigtige områder af det arktiske hav (Fram Strait og Chukchi Sea). Vha. togter, eksperimenter, isotopmålinger og de nyeste molekylærbiologisk metoder vil vi kvantificere N2 fikseringen, identificere de aktive organismer, og bestemme de miljøfaktorer, der regulerer denne fiksering. Disse enestående data kan så i fremtiden integreres i modeller over kvælstofdynamik og produktion i det arktiske hav. Det vil bidrage til forudsigelser af fremtidig produktion, hvilket er en fundamental forudsætning for en bæredygtig fremtidig udnyttelse af en region under forandring.

Isflydning og blodstrømning er begge eksempler på materialestrømninger, hvor viskositeten kan udvikle sig og indstille sig favorabelt under flydningen, og viskositeten kan være anisotrop. Dette projekt vil fundamentalt forandre teorien og den numeriske metode til modellering af isflydning ved at konstruere en ulineær viskøs og anisotropisk, matematisk beskrivelse af gletscher is, som også har spændende nye anvendelser inden for modellering af blodstrømning. Projektet vil teste et fundamentalt og uløst problem i glaciologi: hvorfor opstår de hurtigflydende isstrømme i iskapper i Grønland og Antarktis, og hvor stabile er de? Projektets hypotese er, at isstrømmene opstår som følge af en dynamiske udvikling af isens materialeegenskaber under flydningen, hvor isstrømmene afgrænses af let deformerbar is med en anisotropisk krystalstruktur. Det vil sige, at sammenhængen mellem udviklingen af storskala isflydemønstre og iskrystallernes anisotrope krystalegenskaber er en forudsætning for, at isstrømmene kan opstå. Vi vil teste denne hypotese ved at udvikle en ny type numeriske modeller, der desuden har anvendelser ved modellering af strømning i blodkar, og potentielt kan give ny indsigt i sygdomme som for eksempel åreforkalkning.

Kvanterevolutionen udfolder sig, og den bringer med sig en enorm udvikling inden for alt fra metrologi og sikker kommunikation til udvikling af medicin. En af de vigtigste byggeklodser for mange kvanteteknologier er den såkaldte enkelt-fotonkilde, som kan udsende identiske fotoner én ad gangen. Desværre lider konventionelle enkelt-fotonkilder (som kvanteprikken) under, at fotonerne kan skelnes og er svære at sammenfiltre. Derfor er det åbne spørgsmål hvorvidt vi kan lave en enkelt-fotonkilde, som kan generere fuldstændigt identiske fotoner som let kan sammenfiltres. Målet med dette projekt er, at undersøge muligheden for at bruge den fascinerende Moiré-frihedsgrad i to-dimensionelle materialer baseret på heterolag til at udvikle enkelt-fotonkilder, som kan opnå emission af identiske fotoner som i høj grad kan sammenfiltres. Hvis dette lykkes vil det have stor indflydelse på kvantekommunikation og kvanteinformation. For at imødekomme udfordringen ved dette projekt vil projektet udføres i tæt samarbejde med Aalto University.

Det nok vigtigste mål for moderne hjerneforskning er at kunne forklare hvordan hjernen virker, og videre at bruge denne viden til at forstå hvad der kan være årsag til at hjernen nogle gange ikke virker som den skal. Med udvikling af optogenetik har forskere fået hidtil usete muligheder for at få indsigt i hjernens funktion ved at bruge et unikt samspil mellem genetik og optik. I optogenetik benyttes specifikke lysfølsomme proteiner, der genetisk indsættes i nerveceller i hjernen. Ved belysning af netop disse nerveceller er det muligt enten at aktivere eller hæmme funktionen af disse nerveceller, og altså derved at kunne tænde eller slukke for bestemte nerveceller. På trods af betydelige forskningsindsatser inden for optogenetik er dens detaljerede molekylære mekanisme stadig ikke klart forstået, hvilket hæmmer udviklingen af denne teknik mod bred anvendelse inden for neurovidenskab. Specielt er der i dag et stort behov for at kunne udvikle nye lysfølsomme proteinvarianter. I dette forskningsprojekt vil vi udvikle en beregningsmæssig og datadrevet tilgang til at forstå de molekylære mekanismer i optogenetik, og efterfølgende bruge denne viden til rationelt at formulere nye lysfølsomme proteiner til brug i optogenetik. Dermed vil vi løse to af de største forhindringer i forbindelse med bred anvendelse af optogenetik, nemlig ønsket om at kunne aktivere de lysfølsomme proteiner ved brug af lys med lavere energi (længere bølgelængde) samt et øget rumligt optisk fokus.

Insekter udgør 3/4 af klodens dyrearter og deres artsrigdom kan bl.a. tilskrives fysiologiske tilpasninger til kulde- eller varme-stress. Således finder man insekter i næsten alle verdens økosystemer. Da mange insekter er af stor økonomisk og økologisk betydning er det vigtigt at forstå de fysiologiske tilpasninger der er bestemmende for deres temperaturtolerance – særligt i en tid hvor klimaet ændrer sig med stor hastighed. Vores forskergruppe har hjulpet med at kortlægge de væsentligste fysiologiske processer der bestemmer insekters kuldetolerance på organisme- og organ-niveau. Disse tilpasninger beror på cellernes evne til at fastholde en tilstrækkelig aktiv ion transport ved lav temperatur, men vi ved stadig kun lidt om de basale cellulære tilpasninger der muliggør aktiv transport i kuldetilpassede arter ved temperaturer som får mere kuldefølsomme arter til at gå i kulde-koma eller dø. Målet for dette projekt er at karakterisere hvorledes den biokemiske syntese af beskyttende kryoprotektanter og fastholdelsen af mitokondriernes ATP-produktion ved lav temperatur kan være medvirkende til at understøtte cellernes aktive transport. Disse studier vil sammenligne fysiologiske responser til lav temperatur i kuldetolerante såvel som kuldefølsomme arter for at identificere de centrale cellulære processer som adskiller disse arter og dermed afsløre de tilpasninger som definerer insekters kuldetolerance.

Forestil dig en 10-sidet terning med siderne nummererede 0, 1, …, 9. Kastes terningen uendeligt mange gange, fås en uendelig følge af tilfældige decimaler (en såkaldt stokastisk proces). Disse danner et tilfældigt decimaltal mellem 0 og 1, som er beskrevet af en såkaldt fordelingsfunktion: den angiver for ethvert tal x sandsynligheden for, at det tilfældige decimaltal er mindre end eller lig x. Hvis terningen er ærlig, dvs. numrene 0, 1, …, 9 er lige sandsynlige, er fordelingsfunktionen bare en lineær funktion. Hvis terningen er uærlig, har fordelingsfunktionen hældning 0 overalt på nær en `meget lille mængde´, men den stiger alligevel fra 0 til 1 uden spring! Sådan en funktion siges at være singulær kontinuert. Forskellen på de to fordelingsfunktioner er overraskende, idet de stokastiske processer for en ærlig og uærlig terning er ret ens og nemme at forstå. Singulært kontinuerte fordelingsfunktioner udfordrer således naiv intuition om kontinuitet, differentiation og sandsynlighedsfordelinger. Desuden, i stedet for tilfældige decimaler genereret ved gentagne terningekast, kan mere komplicerede stokastiske processer og andre talrepræsentationer end decimaltal anvendes. Da er sammenhængen mellem den stokastiske proces og fordelingsfunktionen mangelfuldt beskrevet i litteraturen. I den forbindelse vil projektet udforske dybe grundvidenskabelige spørgsmål, hvis svar vil være af vigtighed inden for matematisk statistik, sandsynlighedsteori, matematisk analyse og matematisk fysik.