Projekter vi har finansieret

Modern biology has a tremendous potential to use the new DNA sequencing technology to sequence genomes of all the species that surround us. We have already obtained genome sequence data for over 100 000 species, including humans. However, in order for our knowledge of these genome sequences to “come to life”, we need to understand the message encoded in the DNA. For a large portion of genes in these sequenced genomes we do not know their role or function. In this project we are testing an exciting idea that the evolutionary age of genes can be used to predict their function. Biologists know how to make evolutionary trees. Based on genome sequence data, we can reconstruct the tree of life starting with the first unicellular living organisms, all the way to presently living species. Our method, called genomic phylostratigraphy, can assign the origin of all genes to some point on the evolutionary tree. For example, we can show that all cancer-related genes appeared at the same time when multicellular animals appeared. That makes sense, since single cell animals cannot have cancer. In the same way, from the evolutionary age of genes of unknown function, we can predict what functions or processes they are involved in. If successful, this means we can bring the “dark matter” of genomic DNA sequences to light. By doing so we will be able to better understand various diseases, discover new antimicrobials, and better understand the complex phenomenon of life.

De fleste vigtige biologiske molekyler på Jorden, som f.eks. DNA, aminosyrer og sukkerstoffer, er kirale. Et molekyle er kiralt når dets to spejlbilleder ikke kan overlejres - ligesom menneskets højre og venstre hånd. I naturen findes stoffer typisk kun i én kiral form; f.eks er næsten alle sukkerstoffer højrehåndede mens aminosyrer er venstrehåndede. Denne præference er en af naturens store gåder. Hvor kommer den fra? Er det bare tilfældigt? Vi vil studere effekten af kiralitet på kemiske reaktioner i atmosfæren. Vi vil fokusere på en nyopdaget type reaktioner kaldet hydrogen skift. Denne har vist sig at være central i oxidationen af de udledte organiske forbindelser og dermed partikeldannelse. Vi vil kombinere kvantemekaniske beregninger med eksperimenter for at påvise at kirale forskelle kan forekomme i denne type atmosfæriske reaktioner. Vores indledende teoretiske beregninger har indikeret at den kirale forskel kommer af små variationer i forekomsten af hydrogenbindinger i de radikaler, som indgår i hydrogen skift reaktionerne. Studier af kiral udvælgelse i disse atmosfæriske hydrogen skift reaktioner repræsenterer et uudforsket område, som vil forbedre klimamodeller og potentielt kunne bidrage til forståelse af naturens kirale udvælgelse.

Begrebet afstand er allestedsnærværende i vores hverdag, og den matematiske teori om metriske rum giver en abstrakt måde at håndtere afstandsbegrebet på. Teorien giver en meget generel ramme som dækker næsten alle tænkelige afstandsbegreber, og en del af målet i dette projekt er at undersøge egenskaberne af metriske rum som ser ens ud når man ser dem på stor afstand - de såkaldt kvasi-isometriske rum. Ydermere vil vi undersøge de langt mere uudforskede kvante-metriske rum, der, som navnet antyder, er tæt knyttet til den matematiske teori der ligger til grund for kvante-mekanikken. For de kvante-metriske rum er afstandsbegrebet dog langt mere subtilt end det er for klassiske metriske rum, og det er ukendt om nogle af de mest fundamentale eksempler på kvante-rum faktisk tillader et naturligt kvante-afstands-begreb, og en del af projektet er at afklare dette.

I dette projekt vil vi studere en række spørgsmål i grænselandet mellem teoretisk datalogi og spilteori. Vi vil undersøge spilteoretiske og økonomiske ligevægte ud fra et beregningsmæssigt perspektiv og derved kunne opnå ny forståelse for hvorledes markeder fungerer. Vi vil studere raffineringer af Nash ligevægtsbegrebet med den tese at beregningsmæssige udfordringer bør tages i betragtning i evalueringer af sådanne løsningsbegreber. Et relateret løsningbegreb vi vil studere fra et beregningsmæssigt perspektiv er såkaldte evolutionære stabile strategier der finder anvendelse i biologi.

Svingninger optræder overalt i vores daglige liv. I et mekanisk vægur svinger pendulet frem og tilbage i årtier. Og en metronom svinger meget præcist for netop at give den rigtige takt den den udøvende musiker. Den kendte Hollandske fysiker Huygens opdagede 350 år siden, at når to vægure hænger tæt på hinanden tenderer de til at synkronisere, dvs. at svinge fuldstændig i takt med hinanden. Han opdagede også, at hvis de hænger langt fra hinanden vil denne synkronisering ikke optræde. Med andre ord kobler de to ure til hinanden gennem svingninger i væggen, som altså er stærkest når de to ure et tættest på hinanden. Det samme vil ske med to metronomer stående på et flygel: de vil tendere til at svinge helt i takt, hvis de står tæt ved hinanden. I dette projekt tager vi denne analogi helt ned på celleniveau. Det viser sig, at mange celler under stress vil reagere ved at koncentrationen af nogle proteiner i cellen vil svinge op og ned i dagevis, med en periode på nogle timer. Vi har gennem de sidste år arbejdet med kolleger, der viser, at ved at svinge et helt andet protein i en vandig opløsning omkring cellen, er det muligt at koble de to svingninger til hinanden. Ganske overraskende og utroligt! I dette projekt forfølger vi netop denne ide ved at undersøge, om det er muligt at ændre gene-produktionen af helt bestemte gennem ved at svinge en protein omkring cellen. Første undersøgelser tyder på at det er rigtigt, og vi vil undersøge en sådan gen-kontrol med fysikkens metoder.

RNA-bindende proteiner spiller en central rolle i cellen og defekter i binding er årsag til mange forskellige sygdomstyper. RNA-bindende proteiner har traditionelt været svære at studere og der findes kun relativt sparsom information om deres struktur og hvordan de genkender deres RNA bindingspartnere. Fornyligt har karakteriseringsmetoden cryo-elektron mikroskopi (cryo-EM) vundet frem pga. teknologiske fremskridt indenfor detektorer og dataanalyse. Med cryo-EM kan man nu producere meget detaljeret information om strukturen af biologiske molekyler, men desværre med den begrænsning at man ikke kan studere små proteiner. I dette projekt vil vi studere RNA-bindende proteiner ved at organisere dem på RNA stilladser konstrueret med RNA origami metoden. RNA origami er en ny teknologi, hvor man ligesom i japansk papirfolde-kunst, folder et enkelt molekyle til en vilkårlig figur. RNA origami kan nu bruges til at organisere små RNA-bindende proteiner, hvilket vil gøre dem synlige for cryo-EM analyse. Hvis projektet lykkes vil det åbne op for analysen af et væld af RNA-protein komplekser og give os ny fundamental indsigt i denne vigtige gruppe af proteiner.

Der er langt flere muligheder for opbrud i tre partikler end for opbrud i to partikler. Det gælder også i kvantefysik og det er først i det seneste årti at fysikere er begyndt at få et overblik over hvilke måder atomkerner kan henfalde på ved at udsende f.eks. to protoner: man har set de ekstreme grænser hvor de to protoner udsendes samtidigt eller efter hinanden med lang tidsinterval imellem, men teorien forudsiger mellemsituationer burde findes. Dette projekt har identificeret to lovende systemer, henfaldene af kernerne 22Al og 26P, som det først nu er muligt at lave detaljerede studier af. Eksperimenter der måler deres henfald vil foregå på NSCL i USA, mens hovedparten af dataanalysen og de opfølgende teoretiske studier vil foregå på Aarhus Universitet i samarbejde med forskere i Madrid og Göteborg.

Ubiquitin (Ub) er et lille protein, som produceres i store mængder i alle celler. Vedhæftning af individuelle Ub-molekyler eller kæder heraf til andre cellulære proteiner, kaldet ubiquitinering, sker via en enzymatisk tre-trins proces og er en effektiv reguleringsmekanisme, der benyttes i stor udstrækning af celler til at kontrollere funktionen af talrige proteiner. Ubiquitinering er tillige en alsidig modifikation, idet der kan dannes otte forskellige typer Ub-kæder, som alle forekommer i cellen og har forskellige funktionelle implikationer for det modificerede protein. Hvor funktionen af nogle af disse Ub-kæder er velbeskrevet, ved vi endnu kun meget lidt om andre typer Ub-kæder, især de såkaldte K27-kæder, grundet mangel på metoder og reagenser der muliggør specifikke studier af denne type protein-modifikation. Dette projekt stiler mod at opnå første og basale indsigter i den biologiske funktion af protein-regulering via K27-Ub kæder. For at opnå dette mål vil vi udvikle et cellebaseret system, der muliggør kontrolleret inaktivering af ubiquitinering via K27-kæder, og etablere reagenser for specifik genkendelse af disse kæder. Efterfølgende vil vi anvende disse nye værktøjer i detaljerede studier af de cellulære processer og proteiner, der reguleres af K27-Ub kæder samt konsekvenserne af at hæmme denne modifikation. Projektet vil give vigtige første indsigter i den biologiske funktion af protein-modifikation via K27-Ub kæder, et centralt ubesvaret spørgsmål i cellebiologi.

I lyset af den øgede bakterielle resistens mod konventionelle antibiotika, tiltrækker nanopartikler opmærksomhed som mulige antibiotika, med fordele relateret til endnu ikke udviklet bakteriel resistens, samt muligheden for selektivt at udløse antimikrobielle egenskaber. Adskillige mekanismer for den antibakterielle aktivitet hos nanomaterialer er blevet foreslået herunder direkte destabilisering af membranen, generering af reaktive oxygenforbindelser (eng: reactive oxygen species), samt opvarmning induceret ved enten belysning eller magnetfelter. På trods af en anseelig bevismængde der demonstrerer antimikrobiel effekt overfor forskellige patogener, mangler der studier, der undersøger den underliggende mekanisme herfor. I det nuværende projekt er fokus derfor på at undersøge modificerede mesoporøse silicium nanopartiklers membraninteraktioner for at klarlægge betydningen af (i) partikel topografi, (ii) fotokatalytiske effekter, (iii) fototermiske effekter, samt (iv) synergetiske effekter og forbedret selektivt gennem kombinationen af disse materialer of antimikrobielle peptider (AMPs). Herigennem sigter projektet efter at give et mekanistisk fundament for yderligere udvikling af potente og selektive nanopartikel/AMP lægemidler.

microRNAs are small regulatory molecules found in all higher organisms, and in humans more than 2000 different microRNAs have been identified. MicroRNAs have the ability to bind to protein-coding RNAs. Upon this binding (known as base-pairing), the protein-coding RNA is subjected to degradation, and thereby the expression of the protein is prevented. This is used by the cells to ensure timely and accurate protein expression. Consequently, malfunction in miRNA expression has been implicated in various diseases, such as cancer and neurological disorders. It has been established, although typically neglected, that two microRNAs targeting the same protein-coding RNA exert a synergistic effect if they bind close to each other, while a single microRNA only have a subtle impact on protein expression. Thus, the observed changes upon perturbed microRNA expression likely reflect the cooperative effects of two (or more) microRNAs and explains why two seemingly identical microRNA targets sites behave differently upon changes in miRNA expression. In other words, microRNA context determines microRNA efficacy. This proposal will study these cooperative effects of microRNAs and disclose key regulatory networks in human cells governed by cooperative pairs of miRNAs. Moreover, the output from this proposal will establish guidelines, rules and an online target prediction service to enable a more profound understanding of the regulatory impact of miRNAs in health and disease.