Projekter vi har finansieret

Små syntetiske gensekvenser, Splice Switching Oligonukleotider (SSO), har et enormt potentiale til at kunne regulere genekspression, fordi de kan binde specifikt til gener og styre den del af genudtrykket, der kaldes splicing. Splicing For nyligt har SSOen, Spinraza, revolutioneret behandlingen af den hyppige og alvorlige sygdom, muskelsvind. Dette har både understreget SSO’ernes enorme potentiale som genregulatorer og utvetydigt vist, at SSOer med store effektivitet kan anvendes i kliniske behandlinger. At undersøge om et exon i et gen kan reguleres med SSOer og identificere det sted, hvor SSOen skal binde, anses imidlertid for at være meget vanskelig og kræve test af mange hundrede SSOer. Vi har i forbindelse med udviklingen af SSOer til aktivering af exons i adskillige gener observeret, at placering af SSOer i en region tæt ved exons er effektivt i hovedparten af generne. Vi kalder regionen: ”Sweet Spot”. Vi vil i projektet behandle exons fra 400 gener i deres normal kontekst med SSOer for at undersøge hvor hyppige Sweet Spots er, hvorledes de indgår i regulationen af splicing og hvorledes aktiveringen af exons med SSOer, der binder Sweet Spots foregår. De meget omfattende empiriske data fra projektet vil blive til at udvikle et program, der baseret på Deep learning, kan forudsige om Sweet Spots i et gen vil kunne reguleres med SSOer. Dette vil kunne anvendes både i forskning og ved udvikling af nye SSO baserede behandlinger af sygdomme.

Bakteriofager er bakterie-virus som specifikt angriber bakterier. Det har længe været kendt, at bakteriofager (fager) bidrager til overførsel af gener imellem bakterier i en proces betegnet transduktion, men de mekanistiske detaljer og biologien omkring transduktion er kun sparsomt belyst. Samtidig anses bakterier og fager for at indgå i et "arms-race", hvor både fager og bakterier udvikler sig løbende. På baggrund af vores tidligere studier af den sygdomsfremkaldende bakterie Staphylococcus aureus har vi opnået indikationer på, at transducerende fager, der som en del af deres livs-cyklus sidder i bakteriens kromosom, kan gavne bakterien ved for eksempel at overføre antibiotika resistens gener, som tillader bakterien af overleve i tilstedeværelse af antibiotika. Hypotesen bag dette projekt er, at der for denne type fager er et tæt samarbejde imellem fag og bakterie, og at bakterien i virkeligheden kan regulere transduktions processen. For at vise dette, vil vi identificere bakterielle gener, som påvirker transduktion, og vi vil karakterisere deres rolle i processen. Projektet forventes at bidrage med skelsættende resultater omkring mekanismerne hvormed DNA overføres imellem bakterier via fager, og disse vil have afgørende betydning for hvorledes vi anskuer bakterie-fag interaktioner. Forskningen forventes i fremtiden at kunne bidrage med viden, som kan medvirke til at begrænse spredning af for eksempel antibiotika resistens gener imellem sygdomsfremkaldende bakterier.

Virus, den simpleste og ældste form for parasitter, inficerer alle kendte levende organismer og derfor har stort set alle organismer en eller flere forsvarsmekanismer mod virus. Drosophila melanogaster, der på dansk kendes som bananfluen, er en vigtig modelorganisme, og de kraftige genetiske værktøjer, som er til rådighed for bananfluer, har muliggjort mange store opdagelser. I dette projekt beskriver vi et nyt og meget interessant system, som bananfluerne bruger til at forsvare sig mod virus. Kærnen i dette system er proteinet STING, som også findes i mennesker, og med vores projekt vil vi finde ud af, hvordan STING ”ser” virusset. Selvom STING i bananfluer og mennesker ligner hinanden på mange måder, kan de ”se” helt forskellige slags virusser, og vi har identificeret to proteiner, vi formoder hjælper STING med at ”se” virusset. Vores projekt vil karakterisere, hvordan disse proteiner hjælper STING med at ”se” virusset, og vil give en grundlæggende viden om det medfødte immunforsvars evolutionære oprindelse og de basale mekanismer, der styrer medfødt immunitet.

Solens stråler absorberes af klorofylmolekyler i planternes grønkorn. Energien hopper fra klorofyl til klorofyl indtil det når reaktionscentret. Her splittes en elektron fra et hul, og de to ladninger bevæger sig i modsatte retninger. De bringer begge energi med sig til de kemiske reaktioner der danner sukker og ilt. Vi kender reaktionscentrets atomare struktur og vi ved hvor hurtigt opsplitningen af energi foregå, men vi mangler en forståelse der er så detaljeret at vi kan fremstille molekyler, der kan det samme.
Moderne, såkaldt kohærente lasereksperimenter foregår i Sverige og Michigan, og de lokker nye detaljer frem, men for at presse al information ud af eksperimenterne, har vi brug for kvantemekaniske beregninger af hvad vi forventer at se. Først når måling og beregning passer sammen forstår vi det godt nok. Vi vil lave de nødvendige beregninger for reaktionscentret og dermed bidrage til detailforståelsen.

I 20 år har man vidst, at stafylokokker kommunikerer med hinanden vha. kemiske signalstoffer kaldet Auto-Inducerende Peptider (AIP’er) ved en proces kaldet quorum sensing (QS). AIP’erne findes kun i små mængder omkring stafylokok-bakterierne, og de har forskellig sammensætning afhængig af bakterien der udskiller dem. Derfor har det indtil nu været tidskrævende at undersøge dem i detaljeret grad. I tidligere studier, har vi således udviklet en metode, der effektivt og hurtigt kan identificere AIP’er ud fra de komplekse blandinger af stoffer i en bakteries vækstmedium. På den måde kan meget små mængder af AIP’er koncentreres, så de kan detekteres med standardudstyr. Indtil metoden blev taget i brug, var der identificeret 11 AIP’er fra 6 forskellige stafylokok-bakteriestammer. Med den nye metode blev dette antal fordoblet. Diversiteten af stafylokokbakterier er dog stor, og – konservativt estimeret – er der stadig op imod 200 ukendte AIP molekyler. Vi vil derfor videreudvikle identificeringsmetoden og anvende den til at kortlægge en langt større del af AIP landskabet, igennem et multidisciplinært samarbejde med mikrobiologer på Københavns Universitet samt en gruppe ved Statens Serum Institut. Og perspektiverne er spændende. Når vi har afdækket, hvilke signalstoffer stafylokok-bakterier bruger til QS, og hvordan de påvirker andre stammer, vil man potentielt kunne anvende denne viden til udvikling af nye lægemiddelstoffer, der modvirker infektioner uden brug af antibiotika.

Undersøgelsen af ​​samspillet mellem kombinatorik, geometri og algebra går tilbage til oldtiden, med regelmæssig konveks polyhedra, der allerede er skåret ud af sten i den neolitiske periode, ofte i forbindelse med religiøs mystik. Moderne undersøgelse af kombinatoriske strukturer er ofte motiveret af vigtigheden af ​​optimering i moderne økonomi såvel som den allestedsnærværende kombination af problemer i ren matematik. Denne kombination af kombinatorik i ren og anvendt matematik har været særlig nyttig, da den i en krydsbestøvning tilvejebringer for eksempel arkitektoniske teknikker (kaldet Maxwell-Cremona-diagrammer) til beregning af kohomologiringer eller til konstruktion af interessante kombinatoriske eksempler til gamle formoder via studiet af partielle differentielle relationer. Projektet bruger kombinatorik som et felt med naturlig abstraktion, der tester grænserne for algebraisk og geometrisk konstruktion. Navnlig antyder de seneste succeser, at mere klassiske resultater har haft en mere generel ramme, der er formuleret via kombinatorik. Derudover er sådanne udvidelser til diskrete indstillinger naturligt rige på anvendelser til praktiske problemer, hvilket direkte tilvejebringer teknikker til at studere komplekse diskrete genstande, som de fremstår i moderne datalogi og økonomi.

En af de mest omtalte meteoritnedslag fandt sted for 66 millioner år siden og førte til at 75% af alle dyre- og plantearter uddøde, deriblandt dinosaurerne. I alt er der fundet 180 større meteorkratere på jorden. Der har formentlig været mange flere store meteornedslag gennem jordens 4.6 milliarder år lange historie, men de er senere blevet udvisket fra jordens overflade af vind og vejr. I 2016 blev et nyt krater fundet under den Grønlandske indlandsis af et dansk-ledet forskerhold. Krateret er 31 km i diameter og 600 m dyb. Det blev skabt af en kæmpe jernmeteorit på 1-1.5 km i diameter, der ramte jorden med en hastighed på 20 km i sekundet. Alderen på krateret er ukendt, men det menes at være ungt og dannet indenfor de sidste 2.6 millioner år og det er dermed det yngste større krater på jorden. Men krateret er måske endnu yngre. En rækker forskere har spekuleret på om meteoritten ramte jorden for 12.900 år siden og førte til en brat afkøling, kaldet Yngre Dryas kuldeperioden, ved at udlede støv i atmosfæren og smeltevand til Nordatlanten. Meteornedslaget skulle endvidere have ført til at en række større pattedyr samt tidlige mennesker gik stærk tilbage eller uddøde i Nordamerika. I dette projekt vil vi teste om krateret er ungt ved at datere meteorkrateret vha. forskelige dateringsmetoder heriblandt Argon-Argon datering på impakt-smelter. Hvis krateret er ungt vil det give afgørende viden om hvordan et meteornedslag af denne størrelse påvirker livet på jorden.

Proteaser er stor gruppe af enzymer som aktiverer, inaktiverer, eller nedbryder andre proteiner ved at spalte peptidbindinger. Denne aktivitet er potentiel skadelig og derfor kontrollers proteasernes aktivitet nøje, ofte af proteasehæmmere. Alphamakroglobuliner (aM'er) er en af de mest succesrige proteasehæmmer familier og findes i organismer fra bakterier til mennesker. Årsagen til den allestedsnærværende fordeling er sandsynligvis at aM'erne kan hæmme (næsten) alle proteaser uanset katalytisk mekanisme eller specificitet. Dette er unikt i naturen, da andre proteasehæmmer familier anvender en "lås og nøgle" aktiv siterettet tilgang og således kun kan hæmmer medlemmer af en af de fire vigtigste mekaniske klasser af proteaser. Denne forbløffende evne til at inhibere alle proteaser skyldes at aM'erne benytter sig af en unik mekanisme, der involverer en fysiks indfangning af proteasen som fastholdes inde i aM-molekylet så adgang til andre proteiner forhindres. Projektets mål er at forstå hvordan aM molekylet fungerer mekanisk og hvordan kræfterne der udløser protease fælden mobilises.

Menneskers evne til at forme og skabe nye materialer har spillet en afgørende rolle for vores udvikling lige siden stenalderen. Indtil videre har vores primære rute gået gennem kemien: For at opnå nye funktionaliteter, må vi skabe nye materialer ved at sætte atomer sammen på nye måder. Udviklingen inden for vores forståelse af stofs kvantemekaniske natur giver os nye muligheder for hurtigt og reversibelt at kunne kontrollere materialers egenskaber "on demand," ved hjælp af manipulation med laser eller andre midler. Til forskel fra middelalderens alkymister, som ved hjælp af magi prøvede at omdanne et materiale (fx bly) til et andet (guld), kan vi med vores nuværende forståelse for fysik få et materiale til at opføre sig som et andet. Tidligere studier har vist at elektromagnetiske bølger kan bruges til at ændre materialers egenskaber. For ganske nylig har vi opdaget at materialets egne elektroner også kan gøre dette, hvis de påvirkes til at bevæge sig på en koordineret måde. På denne måde kan der opstå en feedback-effekt mellem elektronernes bevægelse og den underliggende materiale-struktur som påvirker deres bevægelse, hvilket kan føre til nye interessante fænomener, som fx spontan magnetisme. I dette projekt vil vi undersøge dette nye vidtrækkende paradigme af "dynamical quantum materials," ved at lede efter nye fundamentale fænomener som måske en dag kan muliggøre ny teknologi, inden for fx ultra-præcise sensorer og informationsbehandling.

Der er en rivende udvikling inden for brugen af lav-energi stråling i TeraHertz (THz) “gabet” imellem mikrobølger og varmestråling. Med THz-stråling kan man se igennem tøj og afdække lag I gamle malerier. Men man kan også lave korte THz-laser pulser, som kan afdække hvordan elektroner opfører sig I materialer og systemer – selv på nano-meter skala. Elektroners spredning er afgørende for materialers elektriske egenskaber – f.eks. hvor hurtig en transistor man kan lave eller hvor meget energi den bruger. Spredningen afhænger af hvor perfekte materialerne er, d.v.s. om atomerne sidder hvor de skal. Når man udvikler nye materialer og komponenter, senest I form af atom-tynde lag, er det særligt vigtigt at kende til defekterne. Korte pulser af THz strålings genererer vekselstrømme som kan detekteres og indeholder information om elektron spredningen i materialet. På det punkt halter teorien efter udviklingen af de mange nye THz teknikker: Der mangler en teori, der kan forbinde målingerne med den underliggende spredning af elektronerne, og kan forudsige hvordan forskellige defekt-typer på atom-skala giver udslag i THz målingerne. Hvis vi skal blive klogere på eksperimenterne kræver det en kvantemekanisk teori, som helst ikke skal afhænge af for mange parametre. Det er meningen med dette projekt at udvikle den teori. Overordnet set kan en dybere forståelse og udvikling af komponenter, som opererer på THz skala - “lys-bølge-elektronik” - åbne for utallige anvendelser.