Projekter vi har finansieret

Menneskets indvirkning på klodens temperatur er et aktuelt og vigtigt spørgsmål. Hvad ville temperaturen have været, hvis vi ikke havde udledt drivhusgasser? Dette er et eksempel på et kausalt spørgsmål, et spørgsmål om årsag og virkning. Mange videnskabelige spørgsmål er kausale. Vi ønsker ikke kun at beskrive verden, men også at forstå den. Kausale spørgsmål er vigtige, når vi ønsker at styre forskellige processer. I et moderne elnet er interventioner nødvendige for at sikre en stabil adgang til strøm. Kontrolteori studerer, hvordan man kan intervenere i sådanne systemer for at sikre, at systemet virker, som det skal. Det er afgørende at forstå, hvordan systemet fungerer, altså at have en kausal forståelse, for at kunne påvirke systemet i den rigtige retning. Kausale metoder er vigtige inden for mange videnskaber. I dette projekt studerer vi systemer, der ændrer sig over tid, og udvikler nye statistiske metoder til at lære om årsag og virkning. Det er kompliceret at besvare kausale spørgsmål, da passiv observation i udgangspunktet ikke vil være nok. I nogle anvendelser, for eksempel i mange kontrolsystemer, vil det være muligt at foretage eksperimenter. Selv i komplekse systemer kan det gøre os i stand til at besvare kausale spørgsmål, og dette projekt skal give en bedre forståelse af dette. Vi vil anvende de nye metoder i kontrolsystemer i såkaldte partikelacceleratorer, der bruges i eksperimentel fysik.

Moderne udfordringer fra klimaforandringer til biomedicin er alle afhængige af udvikling af nye funktionelle materialer. En vigtig klasse af disse er piezoelektriske materialer, som kan konvertere elektrisk energi til mekanisk energi og omvendt. De bedste piezoelektriske materialer i dag er keramiske materialer baseret på giftige grundstoffer, herunder bly, hvilket hindrer biokompatible anvendelser. For nyligt er en helt ny gruppe af hybride organisk-uorganiske materialer med piezoelektriske egenskaber, som kan måle sig med de bedste keramiske materialer, blevet opdaget. Dette giver helt nye muligheder for udvikling af nye materialer. I dette projekt er målet at forstå disse materialer og forudsige nye hybride strukturer med endnu bedre egenskaber ved hjælp af avancerede beregningsmetoder, som kombinerer grundlæggende teoretiske metoder baseret på kvantemekanik med maskinlæring for at accelerere designet af nye materialer. I projektet vil vi udvikle og anvende metoder til at forstå effekten af entropi og uorden i disse materialer, hvilket giver ophav til faseovergange, som ødelægger de gode egenskaber. Ud fra disse modeller vil vi forudsige faseovergangstemperaturer samt udvikle designkriterier for at hæve denne, så vi kan forudsige nye hybride piezoelektriske materialer uden giftige grundstoffer med praktiske anvendelser ved stuetemperatur. Projektet udføres ved Imperial College London.

Livet begynder med fusionen af en ægcelle og en sædcelle, som derefter deler sig først til to, så til fire, otte, og så videre. Celledeling er basis for livet og transformerer en enkelt celle til en baby, en baby til et barn, og et barn til en voksen. Kontinuerlig celledeling opbygger organer, væv og kroppe. Hver eneste af disse celledelinger er en delikat og kompliceret proces som kræver ligelig fordeling af den genetiske kode fra modercellen til de to datterceller. Denne kritiske opgave kræver et sæt of proteiner som samlet kaldes cohesin-komplekset. Cohesin danner en ring omkring identiske kromosomer og sikrer at de hænger sammen indtil det er tid til at fordele dem symmetrisk i de to datterceller. Hvordan cohesin udfører denne opgave på det molekylære plan er stadig et mysterium, men nu er vi i stand til at udforske dette med avanceret super-resolution mikroskopi. Denne teknik gør os i stand til at zoome helt ind i den levende celle og visualisere objekter på størrelse med 1/1000-del af et hår, såsom cohesin-komplekset. En dybere forståelse af hvordan cohesin fungerer er kritisk for forståelsen og behandlingen af sygdomme som skyldes mutationer i cohesin-generne eller defekter i cohesin funktion, heriblandt kræft.

For at forstå mit projekt er det vigtigt først at forstå, hvad en algoritme er. Når en computer skal løse et beregningsmæssigt problem, som at finde den korteste rute til den nærmeste sushirestaurant eller finde de mest relevante videoer frem når du på youtube søger på "funny cats", bruger den en procedure, som vi kalder en algoritme. Tænk på algoritmen som en køkkenopskrift som er så detaljeret og præcis, at den kan følges helt uden geniale indfald fra kokken. Her er det selvfølgelig vigtigt, at algoritmen er pålidelig. En upålidelig algoritme vil give dig den forkerte rute, ligesom en dårlig opskrift på butter chicken aldrig resulterer i et lækkert resultat. Det er derfor vigtigt, at man kan bevise matematisk, at algoritmerne fungerer som de skal. På MIT vil jeg arbejde på at finde pålidelige og mere effektive algoritmer til vigtige beregningsmæssige problemer. Her kan "effektive" f.eks. betyde at de bruger så få beregninger som muligt, hvilket sparer både tid og energi i praksis. Et eksempel på et projekt er, at studere hvordan machine learning kan hjælpe med at forbedre allerede eksisterende "klassiske" algoritmer. Ofte kan de klassiske algoritmer nemlig skræddersys til at fungere bedre, hvis man ved lidt om, hvordan deres input ser ud, og netop dette kan machine learning ofte bruges til at finde ud af. Der er mange spændende og vigtige felter, hvor denne brug af machine learning er uudforsket men kunne give store praktiske forbedringer.

Lys er et af de vigtigste værktøjer vi har til at udføre præcise målinger. Anvendelsen af ultrapræcise optiske målemetoder spænder bredt, fra mikrobiologiske til kosmologiske fænomener. Den fundamentelle begrænsning for hvor præcis disse målinger kan blive er bestemt af de kvantemekaniske fluktuationer af lyset, såkaldte vakuum-fluktuationer, der giver støj i måleprocessen. I mit projekt vil vi teoretisk udforske nye metoder til at konstruere særlige lyskilder, der udsender lys med stærkt reducerede vakuum-fluktuationer, kaldet "squeezed light". Den grundlæggende byggesten i disse lyskilder er kunstige atomer bygget på halvledere. Når lys fra en laser rammer sådanne kunstige atomer, vil det reflekterede lys have reducerede vakuum-fluktuationer. Reduktionen i fluktuationerne skyldes den kvantemekaniske interaktion mellem lys og stof. For nyligt blev det opdaget, at gittervibrationerne i halvleder-materialet kan udnyttes til at opnå en særligt stærk støjreduktion. I projektet vil vi undersøge, hvordan denne nyopdagede effekt i samspil med en optisk nanostruktur kan lede til endnu stærkere squeezing. En optisk nanostruktur, hvor lyset kan fastholdes midlertidigt før det slipper væk, leder til en forstærket lys-stof vekselvirkning og kan dermed løfte grænsen for, hvor stærk squeezing man kan opnå. En forståelse af samspillet mellem de vibrationelle, optiske og elektroniske effekter vil bane vejen for udviklingen af helt nye metrologiske apparater, der kan integreres på en chip.

Første kig på membranen fra den antibiotika resistente bakterie M. pneumonia. Rasmus Jensen vil i samarbejde med Julia Mahamid fra EMBL, Heidelberg, undersøge overfladeproteiner fra M. pneumonia i nær-atomar detalje. M. pneumonia er en bakterie som er involveret i et antal af sygdomme, især relateret til vores lunger og luftveje. Da disse bakterier ikke længere har en cellevæg er de resistente overfor en række antibiotika, hvilket kan gøre det svært at behande inficerede patienter. Meget lidt er kendt på biokemisk og atomart niveau omkring hvordan overflade-proteinerne af bakterien er involveret i at genkende og inficere mennesker. De vil derfor bruge elektron mikroskopi til at kigge på overfladeproteiner fundet på intakte bakterier i nær-atomar detalje, hvilket vil hjælpe dem med at forstå hvordan bakterien inficerer mennesker. Dette er kun muligt grundet den store udvikling elektron mikroskopi har undergået de seneste år. Udover elektronmikroskopi vil de også bruge avanceret massespektrometri til at identificere hvordan alle proteinerne på bakteriens overflade interagerer med hinanden. Det vil tilsammen give et komplet billede af hvordan bakteriens membran fungerer, og hvordan det kan udnyttes til at udvikle ny medicin til at forbedre behandling af patienter.

Funktionen af celler i planter, dyr og mennesker, omsætningsprocesser i jord, luft og vand, medicins virkemåde, produktion af kemiske stoffer, samt analyse ved hjælp af massespektrometri: disse er alle eksempler på situationer, som involverer store og komplekse netværk af kemiske reaktioner. På grund af størrelsen og kompleksiteten er der et kraftigt behov for bedre computer-baserede metoder til at analysere sådanne netværk. I dette projekt vil vi udvikle og kombinere teorien og algoritmerne bag to stærke beregningsmæssige platforme til sådanne analyser: MØD, som baserer sig på en formel metode kaldet graf-transformation, og Kappa, som baserer sig på såkaldt concurrency theory. De deler et fælles fundament i kategori-teori, men de har forskellige styrker: MØD har et højt detaljeniveau i modelleringen af molekyler og kemiske reaktioner, mens Kappa er udviklet til at studere reaktionsstier (pathways) i netværk. Ved at udvikle og kombinere disse egenskaber vil man blive i stand til studere og beregne løsninger til flere typer spørgsmål end det er muligt nu, og på større netværk.

Små syntetiske gensekvenser, Splice Switching Oligonukleotider (SSO), har et enormt potentiale til at kunne regulere genekspression, fordi de kan binde specifikt til gener og styre den del af genudtrykket, der kaldes splicing. Splicing For nyligt har SSOen, Spinraza, revolutioneret behandlingen af den hyppige og alvorlige sygdom, muskelsvind. Dette har både understreget SSO’ernes enorme potentiale som genregulatorer og utvetydigt vist, at SSOer med store effektivitet kan anvendes i kliniske behandlinger. At undersøge om et exon i et gen kan reguleres med SSOer og identificere det sted, hvor SSOen skal binde, anses imidlertid for at være meget vanskelig og kræve test af mange hundrede SSOer. Vi har i forbindelse med udviklingen af SSOer til aktivering af exons i adskillige gener observeret, at placering af SSOer i en region tæt ved exons er effektivt i hovedparten af generne. Vi kalder regionen: ”Sweet Spot”. Vi vil i projektet behandle exons fra 400 gener i deres normal kontekst med SSOer for at undersøge hvor hyppige Sweet Spots er, hvorledes de indgår i regulationen af splicing og hvorledes aktiveringen af exons med SSOer, der binder Sweet Spots foregår. De meget omfattende empiriske data fra projektet vil blive til at udvikle et program, der baseret på Deep learning, kan forudsige om Sweet Spots i et gen vil kunne reguleres med SSOer. Dette vil kunne anvendes både i forskning og ved udvikling af nye SSO baserede behandlinger af sygdomme.

Bakteriofager er bakterie-virus som specifikt angriber bakterier. Det har længe været kendt, at bakteriofager (fager) bidrager til overførsel af gener imellem bakterier i en proces betegnet transduktion, men de mekanistiske detaljer og biologien omkring transduktion er kun sparsomt belyst. Samtidig anses bakterier og fager for at indgå i et "arms-race", hvor både fager og bakterier udvikler sig løbende. På baggrund af vores tidligere studier af den sygdomsfremkaldende bakterie Staphylococcus aureus har vi opnået indikationer på, at transducerende fager, der som en del af deres livs-cyklus sidder i bakteriens kromosom, kan gavne bakterien ved for eksempel at overføre antibiotika resistens gener, som tillader bakterien af overleve i tilstedeværelse af antibiotika. Hypotesen bag dette projekt er, at der for denne type fager er et tæt samarbejde imellem fag og bakterie, og at bakterien i virkeligheden kan regulere transduktions processen. For at vise dette, vil vi identificere bakterielle gener, som påvirker transduktion, og vi vil karakterisere deres rolle i processen. Projektet forventes at bidrage med skelsættende resultater omkring mekanismerne hvormed DNA overføres imellem bakterier via fager, og disse vil have afgørende betydning for hvorledes vi anskuer bakterie-fag interaktioner. Forskningen forventes i fremtiden at kunne bidrage med viden, som kan medvirke til at begrænse spredning af for eksempel antibiotika resistens gener imellem sygdomsfremkaldende bakterier.

Virus, den simpleste og ældste form for parasitter, inficerer alle kendte levende organismer og derfor har stort set alle organismer en eller flere forsvarsmekanismer mod virus. Drosophila melanogaster, der på dansk kendes som bananfluen, er en vigtig modelorganisme, og de kraftige genetiske værktøjer, som er til rådighed for bananfluer, har muliggjort mange store opdagelser. I dette projekt beskriver vi et nyt og meget interessant system, som bananfluerne bruger til at forsvare sig mod virus. Kærnen i dette system er proteinet STING, som også findes i mennesker, og med vores projekt vil vi finde ud af, hvordan STING ”ser” virusset. Selvom STING i bananfluer og mennesker ligner hinanden på mange måder, kan de ”se” helt forskellige slags virusser, og vi har identificeret to proteiner, vi formoder hjælper STING med at ”se” virusset. Vores projekt vil karakterisere, hvordan disse proteiner hjælper STING med at ”se” virusset, og vil give en grundlæggende viden om det medfødte immunforsvars evolutionære oprindelse og de basale mekanismer, der styrer medfødt immunitet.