Projekter vi har finansieret

Svingninger optræder overalt i vores daglige liv. I et mekanisk vægur svinger pendulet frem og tilbage i årtier. Og en metronom svinger meget præcist for netop at give den rigtige takt den den udøvende musiker. Den kendte Hollandske fysiker Huygens opdagede 350 år siden, at når to vægure hænger tæt på hinanden tenderer de til at synkronisere, dvs. at svinge fuldstændig i takt med hinanden. Han opdagede også, at hvis de hænger langt fra hinanden vil denne synkronisering ikke optræde. Med andre ord kobler de to ure til hinanden gennem svingninger i væggen, som altså er stærkest når de to ure et tættest på hinanden. Det samme vil ske med to metronomer stående på et flygel: de vil tendere til at svinge helt i takt, hvis de står tæt ved hinanden. I dette projekt tager vi denne analogi helt ned på celleniveau. Det viser sig, at mange celler under stress vil reagere ved at koncentrationen af nogle proteiner i cellen vil svinge op og ned i dagevis, med en periode på nogle timer. Vi har gennem de sidste år arbejdet med kolleger, der viser, at ved at svinge et helt andet protein i en vandig opløsning omkring cellen, er det muligt at koble de to svingninger til hinanden. Ganske overraskende og utroligt! I dette projekt forfølger vi netop denne ide ved at undersøge, om det er muligt at ændre gene-produktionen af helt bestemte gennem ved at svinge en protein omkring cellen. Første undersøgelser tyder på at det er rigtigt, og vi vil undersøge en sådan gen-kontrol med fysikkens metoder.

RNA-bindende proteiner spiller en central rolle i cellen og defekter i binding er årsag til mange forskellige sygdomstyper. RNA-bindende proteiner har traditionelt været svære at studere og der findes kun relativt sparsom information om deres struktur og hvordan de genkender deres RNA bindingspartnere. Fornyligt har karakteriseringsmetoden cryo-elektron mikroskopi (cryo-EM) vundet frem pga. teknologiske fremskridt indenfor detektorer og dataanalyse. Med cryo-EM kan man nu producere meget detaljeret information om strukturen af biologiske molekyler, men desværre med den begrænsning at man ikke kan studere små proteiner. I dette projekt vil vi studere RNA-bindende proteiner ved at organisere dem på RNA stilladser konstrueret med RNA origami metoden. RNA origami er en ny teknologi, hvor man ligesom i japansk papirfolde-kunst, folder et enkelt molekyle til en vilkårlig figur. RNA origami kan nu bruges til at organisere små RNA-bindende proteiner, hvilket vil gøre dem synlige for cryo-EM analyse. Hvis projektet lykkes vil det åbne op for analysen af et væld af RNA-protein komplekser og give os ny fundamental indsigt i denne vigtige gruppe af proteiner.

Der er langt flere muligheder for opbrud i tre partikler end for opbrud i to partikler. Det gælder også i kvantefysik og det er først i det seneste årti at fysikere er begyndt at få et overblik over hvilke måder atomkerner kan henfalde på ved at udsende f.eks. to protoner: man har set de ekstreme grænser hvor de to protoner udsendes samtidigt eller efter hinanden med lang tidsinterval imellem, men teorien forudsiger mellemsituationer burde findes. Dette projekt har identificeret to lovende systemer, henfaldene af kernerne 22Al og 26P, som det først nu er muligt at lave detaljerede studier af. Eksperimenter der måler deres henfald vil foregå på NSCL i USA, mens hovedparten af dataanalysen og de opfølgende teoretiske studier vil foregå på Aarhus Universitet i samarbejde med forskere i Madrid og Göteborg.

Ubiquitin (Ub) er et lille protein, som produceres i store mængder i alle celler. Vedhæftning af individuelle Ub-molekyler eller kæder heraf til andre cellulære proteiner, kaldet ubiquitinering, sker via en enzymatisk tre-trins proces og er en effektiv reguleringsmekanisme, der benyttes i stor udstrækning af celler til at kontrollere funktionen af talrige proteiner. Ubiquitinering er tillige en alsidig modifikation, idet der kan dannes otte forskellige typer Ub-kæder, som alle forekommer i cellen og har forskellige funktionelle implikationer for det modificerede protein. Hvor funktionen af nogle af disse Ub-kæder er velbeskrevet, ved vi endnu kun meget lidt om andre typer Ub-kæder, især de såkaldte K27-kæder, grundet mangel på metoder og reagenser der muliggør specifikke studier af denne type protein-modifikation. Dette projekt stiler mod at opnå første og basale indsigter i den biologiske funktion af protein-regulering via K27-Ub kæder. For at opnå dette mål vil vi udvikle et cellebaseret system, der muliggør kontrolleret inaktivering af ubiquitinering via K27-kæder, og etablere reagenser for specifik genkendelse af disse kæder. Efterfølgende vil vi anvende disse nye værktøjer i detaljerede studier af de cellulære processer og proteiner, der reguleres af K27-Ub kæder samt konsekvenserne af at hæmme denne modifikation. Projektet vil give vigtige første indsigter i den biologiske funktion af protein-modifikation via K27-Ub kæder, et centralt ubesvaret spørgsmål i cellebiologi.

I lyset af den øgede bakterielle resistens mod konventionelle antibiotika, tiltrækker nanopartikler opmærksomhed som mulige antibiotika, med fordele relateret til endnu ikke udviklet bakteriel resistens, samt muligheden for selektivt at udløse antimikrobielle egenskaber. Adskillige mekanismer for den antibakterielle aktivitet hos nanomaterialer er blevet foreslået herunder direkte destabilisering af membranen, generering af reaktive oxygenforbindelser (eng: reactive oxygen species), samt opvarmning induceret ved enten belysning eller magnetfelter. På trods af en anseelig bevismængde der demonstrerer antimikrobiel effekt overfor forskellige patogener, mangler der studier, der undersøger den underliggende mekanisme herfor. I det nuværende projekt er fokus derfor på at undersøge modificerede mesoporøse silicium nanopartiklers membraninteraktioner for at klarlægge betydningen af (i) partikel topografi, (ii) fotokatalytiske effekter, (iii) fototermiske effekter, samt (iv) synergetiske effekter og forbedret selektivt gennem kombinationen af disse materialer of antimikrobielle peptider (AMPs). Herigennem sigter projektet efter at give et mekanistisk fundament for yderligere udvikling af potente og selektive nanopartikel/AMP lægemidler.

microRNAs are small regulatory molecules found in all higher organisms, and in humans more than 2000 different microRNAs have been identified. MicroRNAs have the ability to bind to protein-coding RNAs. Upon this binding (known as base-pairing), the protein-coding RNA is subjected to degradation, and thereby the expression of the protein is prevented. This is used by the cells to ensure timely and accurate protein expression. Consequently, malfunction in miRNA expression has been implicated in various diseases, such as cancer and neurological disorders. It has been established, although typically neglected, that two microRNAs targeting the same protein-coding RNA exert a synergistic effect if they bind close to each other, while a single microRNA only have a subtle impact on protein expression. Thus, the observed changes upon perturbed microRNA expression likely reflect the cooperative effects of two (or more) microRNAs and explains why two seemingly identical microRNA targets sites behave differently upon changes in miRNA expression. In other words, microRNA context determines microRNA efficacy. This proposal will study these cooperative effects of microRNAs and disclose key regulatory networks in human cells governed by cooperative pairs of miRNAs. Moreover, the output from this proposal will establish guidelines, rules and an online target prediction service to enable a more profound understanding of the regulatory impact of miRNAs in health and disease.

Ribosomer er ansvarlige for proteinsyntese i alle levende celler. Hvis celler skal fungere optimalt antages det ofte at ribosomerne derfor må være meget stabile både strukturelt og funktionelt. Ændringer forventes at skabe mindre aktive ribosomer og derfor svækket vækst. Dette argument har været vigtigt i forbindelse med at ribosomalt RNA anses for at være en stabil markør for den enkelte art. I dette projekt udfordrer vi dette 'dogme' i biologien. Vi har observeret at i bakterier, som igennem mange år er udsat for antibiotikabehandling (f.eks. i patienter med kroniske infektioner), finder man hyppigt mutationer i ribosomkomponenter - heriblandt fjernelse eller tilføjelse af 3-6 aminosyrer i ribosomale proteiner. Sådanne mutationer resulterer i reduceret væksthastighed men vi antager at det vil være muligt at isolere hurtigt voksende bakterier efter et stykke tid uden antibiotika. Herefter kan man så gentage processen - tilsætning af antibiotika, langsom vækst af resistente bakterier og ny selektion for hurtig vækst. Ved at lede specielt efter mutationer i ribosom gener vil det således være muligt efter flere cykluser af selektion at fremdyrke helt nye ribosomvarianter, som stadig fungerer i den pågældende mikroorganisme.

Den klassiske bølgeligning beskriver udbredelsen af bølger med konstant hastighed i et ikke-krummet rum. Hvis vi generaliserer til et rum med krumning får vi en ikkelineær version af bølgeligningen. Løsningerne kaldes i de tilfælde wave maps. Bevægelsen af en streng på overfladen af en kugle kan tilnærmes med en sådan wave map. På den anden side er wave map konceptet også tæt forbundet med en berømt type flade i geometri, nemlig flader med konstant negativ krumning. Disse flader blev opdaget i det 19. århundrede i bestræbelsen på at finde realiseringer af den hyperbolske plan i rummet. En berømt sætning af Hilbert viste, at alle disse forsøg nødvendigvis resulterer i dannelsen af singulariteter. Det har som konsekvens, at der ikke findes nogen global teori for konstant negativt krummede flader i rummet, fordi den klassiske definition ikke giver mening, når fladerne indeholder singulariteter. Dette projekt undersøger en naturlig generalisering af konstant negativt krummede flader, som netop defineres via wave maps. De tillader en global teori fordi singulariteterne nu indgår naturligt i selve definitionen. Wave map tilgangen vil derfor også åbne op for den globale analyse af nogle af de vigtige flader med singulariteter, som typisk opstår i fysiske modeller af universet, og denne analyse udgør en essentiel del af dette projekt.

Lavvandede søer udgør den mest hyppige type søer ikke kun i Danmark men også globalt. Disse søer er også en vigtig kilde af drivhusgasser så som kuldioxid, metan og lattergas, og en stigende drivhusgaskoncentrationen i atmosfæren fører til ændringer af Jordens klima. Vi vil forstå hvordan drivhusgasfrigivelsen fra disse søer påvirkes af fremtidige klimaændringer samt en stigende næringssaltbelastning. Begge faktorer kan føre til en stigende drivhusgasfrigivelse som igen fører til temperaturstigninger. Vi gør brug af en enestående eksperimentelle opstilling ved Aarhus Universitet for at undersøge denne sammenhæng. Opstilling består af 24 kunstige søer, hvoraf 8 følger omgivelsestemperaturen, i 8 søer holdes temperaturen ca 2 grader og i de restende 8 søer ca. 4 grader over omgivelsestemperaturen. Desuden tillsattes ekstra næringssalte til halvdelen af søerne. Dette resulterer i søer med høj såvel som med lav næringssaltbelastning. Vi vil bestemme drivhusgasfrigivelse samt antal og aktivitetsstatus af de bakteriegrupper som er ansvarlig for produktion og forbrug af drivhusgasserne ved de forskellige behandlinger. Vores resultater vil hjælpe os til at forstå sammenhæng mellem stigende temperaturer, næringssaltbelastning og drivhusgasfrigivelse og dermed forbedre vore forudsigelser af hvordan drivhusgasfrigivelsen ændres i fremtiden og endnu mere vigtigt hvordan forskellig forvaltningspraksis vil påvirke drivhusgasfrigivelsen fra denne dominerende type søer.

Hvordan kan vi lave en intens laser pulse med høj frekvens og kort varighed mest effektivt? Det er det videnskabelig spørgsmål, som bliver belyst i dette projekt. Det er relevant at undersøge dette, fordi sådanne pulser vil tillade os at opnå nye indsigter i den kvantemekaniske verden og samtidig vil laser pulserne på længere sigt være utrolig brugbare i industri og sygehusvæsen. Helt simpelt går projektet ud på at lave teoretiske modeller for, hvad der sker, når en intens laserstråle rammer ind i et materiale, som enten er meget ordnet i sin struktur (f.eks. krystal) eller meget uordnet (f.eks. væske). En af de ting, som sker, er, at der udsendes lys med andre egenskaber end det lys, som er i den laser puls, der blev sendt ind. Vi vil i projektet undersøge, hvordan et materiales egenskaber påvirker dannelsen og udsendelsen af lys og ligeledes, hvad det dannede lys fortæller os om materialets egenskaber og den ultrahurtige bevægelse af dets kerner og elektroner. Disse undersøgelser vil bringe os i stand til at foreslå forskellige måder, hvormed vi opnår vores mål – altså at lave en intens laser puls med høj frekvens og kort varighed.