Projekter vi har finansieret

Proteiner folder i veldefinerede 3-dimensionelle strukturer, og bestemmelsen af disse er den hellige gral indenfor strukturbiologien. I mere end et halvt århundrede har forskere over hele verden samlet strukturdata, hovedsageligt gennem Røntgen-diffraktion, på proteinkrystaller. Samtidigt ved vi, at alle molekyler er i konstant bevægelse ved stuetemperatur, og der findes mange eksempler på nødvendigheden af proteinfleksibilitet i forhold funktion. Det er derfor beklageligt, at vi stadig mangler et godt overblik over de forskellige bevægelser, der er i proteiner, og der findes klare eksempler på, at dette begrænser vores muligheder for, på en rationel måde, at kunne modificere proteiner, eller fx. udvikle nye lægemidler. I dette projekt vil forskerne derfor undersøge proteinets dynamik i detalje, og hvorvidt og hvordan det forandrer sig med temperatur. Med den nye viden, som opnås i dette projekt, vil vi kunne kortlægge entropiens rolle, hvilket er en forudsætning for kvantitativt at kunne koble proteinstruktur til funktion.

Den globale opvarmning er kraftigere ved polerne end noget andet sted på Jorden. I det meste af Arktis medfører det øget plantevækst, øget kulstoffrigivelse fra jorden og dermed forskydninger i kulstofbalancen. I de nordlige dele af Arktis, Højarktis, reagerer økosystemerne minimalt på opvarmning. Her er der så få planter, at øget plantevækst forudsætter etablering af nye individer, og dette er begrænset af en meget næringsfattig jordbund. Desuden har hovedparten af Højarktis ørkenlignende forhold, og det er derfor ikke opvarmning, men øget nedbør som konsekvens af klimaforandringer, som må forventes at medføre de største ændringer for planter. Vi mangler dog bedre forståelse af hvad øget nedbør vil føre med sig. De første organismer der kan etablere sig under gunstigere forhold for plantevækst er primitive organismer som mosser og laver. De har jordbundsforbedrende egenskaber der kan muliggøre efterfølgende planteetablering. Vi vil undersøge om mosser og laver vil gå frem under øget nedbør og hvilke konsekvenser dette har for etablering af højere planter. I to unikke feltstudier vil vi undersøge effekten af hhv. øget snedække på tværs af Højarktis og 24 års experimentelt fordoblet sommernedbør i NØ Grønland. I et kontrolleret forsøg i vækstkamre, vil vi undersøge igennem hvilke mekanismer mosser og laver påvirker planteetablering. Hvordan højarktiske økosystemer reagerer på øget nedbør, vil have betydning for Jordens kulstofbalance og den regionale biodiversitet.

Proteiner er fundamentale byggesten i levende celler, væv og organismer. Produktionen af proteiner i celler reguleres af protein-DNA vekselvirkninger som involverer transkriptionsfaktorer og epigenetiske enzymer, som genkender DNA sekvenser og chromatin-bindende proteiner, herunder histoner. Massespektrometri anvendes til proteomanalyse, d.v.s. studier af proteiners egenskaber, aktivitet og vekselvirkninger i komplekse biologiske systemer. Vi vil undersøge hvordan cellens DNA-protein vekselvirkninger reguleres ved post-translationelle modifikationer (PTMer). Vi vil udvikle en ny højfølsom bioanalytisk metode som er baseret på kombinationen af ion mobilitet spektrometri (IMS) og massespektrometri. I samarbejde med en amerikansk kollega vil vi installere og teste planar FAIMS teknologi på et avanceret massespektrometer på SDU. Dette giver mulighed for hidtil uset nøjagtighed, selektivitet og specificitet i målinger af histon-proteiner og chromatin-proteiner og deres regulatoriske PTMer. Dette 3-årige projektet udføres af en postdoc som opnår ekspertise i højt avancerede bioanalytiske og bioinformatiske teknologier. Projektet udføres i tæt samarbejde med A. Shvartsburg på Wichita State University, USA, som er internationalt førende i FAIMS teknologien, og som vi har samarbejdet med i de seneste fire år.

Er det indre af en celle varmere nær de organeller, der er bestemmende for cellens metabolisme? Hvilken betydning har fysiske egenskaber af immunforsvarets celler for deres evne til at optage og uskadeliggøre fremmedlegemer? Dette projekt vil dels klarlægge i hvilken grad de fysiske og mekaniske egenskaber af en immuncelle har betydning for optaget af fremmedlegemet, dels udvikle kvanteteknologiske protokoller, der tillader ultrapræcis bestemmelse af temperatur, protein-sammensætning og mekaniske egenskaber samtidig i den del af cellens indre hvor optaget af fremmedlegemet finder sted. Vi vil lade makrofager fra immunforsvaret optage små diamanter med en kvælstof-vakance defekt. Sådanne diamanter udgør med den rette belysning af laser-pulser den nyeste høj-følsomme kvanteteknologi, der tillader en lokal måling af temperatur og senere også bestemmelse af proteinsammensætning og struktur vha. NMR inde i cellen. De lokale mekaniske egenskaber vil blive målt vha. en optisk fælde. Diamanten tjener både som følsom sensor og som probe-partikel i den optiske fælde. De forventede resultater vil på samme tid udgøre en nytænkende tilgang til studier af fysiske egenskaber i f.eks. immunsystemets celler samt en helt ny anvendelse af lovende kvanteteknologi.

ADP-ribosylering er en reversibel posttranslational modifikation (PTM) involveret i en række cellulære processer. Selvom ADP-ribosylering blev beskrevet for mere end 50 år siden, har identifikation af proteiner modificeret med ADP-ribosylering forblevet notorisk vanskelig på grund af deres lave forekomst og høje strukturelle heterogenitet. Ved hjælp af en proteomics strategi til omfattende kortlægning af det humane ADP-ribosylom har min gruppe kortlagt> 7.000 ADP-ribosylerings sites, relateret til > 2.200 nukleare proteiner, og vi fandt, at amino syren serin er den mest forekommende amino syre for ADP-ribosylering under oxidativ stress ( > 90%). Denne observation er i skarp kontrast til det langvarige dogme inden for forskningsfeltet, der beskriver at glutaminsyre og asparaginsyrer er de dominerende amino syrer der bliver modificeret med ADP-ribosylering. Dette projekt sigter mod at udforske et endnu ikke-kortlagt forskningsområde relateret til de funktionelle implikationer af Serine ADP-ribosylering i humane celler. Projektet er derfor rettet imod at beskrive en ny videnskabelig retning inden for cellebiologi der kan have store implikationer for både den biologiske, bioteknologiske og medicinske forskning inden for ADP-ribosylering.

Assessing the risk associated with destructive, tsunamigenic earthquakes remains among the major scientific challenges, and a barrier to sustainable societies. Scientists already know that earthquakes are caused by the sluggish motions of tectonic plates. It is only since recently that it has been proposed that the opposite is also true: large earthquakes are capable of modifying tectonic plate motions. This opens to the notion of using tectonic plate motions to assess the seismic risk is tectonically-active regions. This research aims at making such a link for the largest and most destructive earthquake recorded in South America, along the Andean mountain belt, over the past fifty years: the 2010 magnitude 8.8 Maule, Chile event.

Genomer indeholder en lang række proteinkodende gener, hvis funktion er velkendt. Disse gener udgør dog kun en lille del af den totale mængde DNA i genomet. I mennesket er det kun omkring 3 %. Størstedelen af genomet udgøres altså af ikke-kodende sekvenser, hvis formål vi stadig ikke har kortlagt. Mængden af ikke-kodende sekvenser samt uvisheden om deres funktion gør, at det ikke-kodende DNA populært refereres til som ”genomisk mørkt stof”. Ny forskning har vist, at det molekylære maskineri i høj grad omdanner ”genomisk mørkt stof” fra DNA til RNA, dvs. at det ikke-kodende DNA transskriberes. Formålet med dette projekt er at belyse og forstå funktionen af ”genomisk mørkt stof” med særligt fokus på at undersøge, hvordan omdannelsen fra ikke-kodende DNA til RNA påvirker de nærtliggende geners aktivitet. Resultaterne herfra vil gøre os i stand til at skelne mellem de sekvenser, som blot tolereres, fordi de er harmløse, og de sekvenser, der bevares fordi de har en regulatorisk funktion. Ved at akkumulere viden om, hvilke egenskaber, der karakteriserer funktionelt genomisk mørkt stof, vil vi være i stand til at lave computerbaserede forudsigelser om, hvor i genomet ikke-kodende DNA er funktionelt. Vores indgangsvinkel og opdagelser vil have stor indflydelse på den grundlæggende forståelse af den gådefulde rolle, som ikke-kodende DNA-sekvenser spiller, og hvorfor de udgør en så stor del af eukaryote genomer. Vi vil således kaste lys over de store mørke områder af genome

Dette projekt omhandler analysen af matematiske modeller inden for molekylær biologi. Disse modeller indeholder ofte mange parametre og variable, som kræver anvendelsen af avancerede matematiske værktøjer. I dette projekt vil vi udvikle ny matematisk teori til at bestemme hvorvidt og hvornår oscillationer opstår i modellen, efter at vælge passende parameterværdier. Denne teori hører til det område i matematik, kaldt reel algebraisk geometri, som beskæftiger sig med egenskaberne af de reelle løsninger til polynomialle ligninger og uligheder.

Igennem menneskets historie har vi bosat os over hele verdenen og genetisk tilpasset os det lokale miljø. Dette forklare dele af den fænotypiske variation som vi idag observere mellem menesker både inden for og imellem populationer. I dette projekt vil vi lede efter de genetiske ændringer som historisk var hjulpet mennesket til at tilpasse sig og idag stadig har betydning for fænotyper inklusiv sygdomme. Vi vil modeller ændringer i allele frekvenser gennem tid mellem populationer og deres betydning for fitness. Til det vil vi bruge store databaser af genetiske varianters effekt på fænotyper og sygdom samt hel genomes sekventering af mange forskellige menneskelige befolkninger. Denne model vil kunne identificere de genetiske varianter som har været under nylig selektion og som har betydning for sygdomme idag.

Pyruvatdehydrogenase (PDH)-komplekset katalyserer den irreversible omdannelse af pyruvat til acetyl CoA og har således en nøgleposition i regulering af cellens substratforbrug. Aktiviteten af PDH reguleres af fosforyleringsgraden af PDH-E1alfa, men studier indikerer, at også andre modificeringer regulerer PDHa aktiviteten i skeletmuskulatur. Endvidere tyder studier i cancerceller på, at regulatorer af PDH (PDH kinaser og PDH fosfataser) også reguleres post-translationelt. Det er imidlertid uafklaret om tilsvarende gælder i skeletmuskulatur. Formålet med dette projekt er derfor 1) at udvikle antistoffer mod fosforylerings- og acetylerings-sites på PDH regulatorerne og mod acetylerings-sites på PDH-E1alfa, 2) at undersøge om arbejde og faste regulerer disse fosforylerings- og acetyleringssites i human skeletmuskulatur, 3) at undersøge om ænding af disse sites har betydning for muskelcellers PDH-regulering og substratforbrænding, 4) at undersøge om et enkelt arbejde regulerer, hvor i cellen PDH regulatoren, PDP1,lokaliseres, 5) ved brug af PDK4 knockout (KO) mus at undersøge betydningen af PDK4 for arbejds- og faste-induceret PDH regulering i skeletmuskulatur og 6) ved brug af PDK4 KO mus at undersøge, om PDK4 bidrager til PDH-kompleks-deriveret udsendelse af reaktive iltradikaler. Det forventes, at projektet vil levere ny indsigt i regulering af muskelcellers metaboliske fleksibilitet.