Projekter vi har finansieret

Brugen af antibiotika kan bevirke spredning af resistente mikrober eller individuelle resistensgener. Disse kan yderligere mangfoldiggøres gennem eksempelvis bakteriers optag af fremmed DNA, celledeling eller nærkontakt med andre bakterier (mikrobesex). I dette komplekse samspil mellem disse mekanismer har bakterier flere roller som bærer, regulator og forstærker af antibiotika-resistensgener. Der er derfor et presserende behov for at undersøge dette system og for at udforske nye strategier imod spredning. I dette projekt vil jeg kortlægge enkelte geners spredning i en 3D bakteriekoloni og komplementere disse resultater med en diffusionsmodel. Med modellen kan vi se hvilke parametre vi skal skrue på for at bremse yderlig spredning af antibiotikaresistens i naturen.

Kræft beskrives ofte som en ukontrollerbar vækst af celler, men før at det kan udvikle sig til kræft kræver det at cellerne undviger immunsystemet. En celletype der jager kræftceller er cytotoksiske T-celler. De er celler der er trænet til at finde og dræbe bestemte kræfttyper. Hvis en kræftcelle opdages af en cytotoxsisk T-celle kan den redde sig selv, ved at aktivere en receptor på overfladen af T-cellen, kaldet PD-1. Det er en bremse der får T-cellen til at holde igen. Ved cancer immunterapi kan man afkoble denne bremse med antistoffer imod den, så T-cellerne ikke holder sig tilbage, og kræften dræbes. For at denne type immunterapi kan virke, skal der være T-celler der er trænet til at genkende den specifikke kræfttype. Ofte er der ikke nok trænede cytotoksiske T-celler, og behandlingen kan så ikke virke. Dette projekt går ud på at lave en cancer vaccine, fra kræftceller, sådan at immunsystemet kan trænes til at genkende bestemte kræfttyper. Det gøres ved at overflademarkører fra kræftceller nænsomt bliver præsenteret for immunsystemet via en skive fra kræftens cellemembran, kaldet nanodiscs. I min tidligere forskning, har jeg udviklet en stoffer der kan ødelægge cellemembraner, på en måde så overflademarkørerne fra cellemembranerne ender i nanodiscs. Ved at dekorere disse med strukturer der ligner komponenter fra virus, skal immunsystemet så stimuleres til at reagere på markøren i discen. Målet er at patienters tumorbiopsier kan laves om til personlige kræft vacciner.

Projektets udgangspunkt er spørgsmål fra stokastisk kontrol teori, der forekommer i mange videnskabelige områder, men også i vores hverdag. Det generelle problem kan formuleres som følger: Hvordan skal jeg kontrollere et system, der er påvirket af tilfældigheder for at maksimere min udbetaling? Et klassisk eksempel er Faustmann-høstproblemet: Hvornår er det bedste tidspunkt at fælde skoven for at maksimere min træudbetaling? Yderligere anvendelser kan findes inden for økonomi og finansiering, sekventiel statistik og ingeniørvidenskab. Det antages normalt i litteraturen, at alle sandsynligheder (f.eks. skovvæksthastigheden) er kendte, hvilket naturligvis ikke er realistisk. Faktisk bør denne udvikling estimeres, hvilket vi vil gøre ved hjælp af metoder fra statistik og state-of-the-art machine learning teknikker, såsom deep neural netvorks. De sidstnævnte tilgange har givet bemærkelsesværdige resultater i mange anvendelser og påvirker i stigende grad det offentlige liv, men ofte mangler man et teoretisk fundament og grundig forståelse af hvordan algoritmerne virker. I vores projekt udvikler vi både en generel teori og konkrete metoder, der kombinerer viden og resultater fra områderne ikke-parametrisk statistik, machine learning og stokastisk kontrol.

Aldrig har truslerne mod naturen været større eller hastigheden med hvilken vi ser arter uddø hurtigere. På trods af dette har vi kun en meget begrænset viden om hvilke trusler der er størst (for eksempel jagt eller klimaforandringer) samt ikke mindst hvor de forekommer i verden og hvilke faktorer der er afgørende for deres udbredelse. I dette projekt vil jeg kombinere et at de vigtigste globale datasæt over arters forekomst: IUCNs rødliste med metoder udviklet til analyse af citizen-science data. Rødlisten indeholder information om hvor over 20.000 fugle, padder og pattedyr (faktisk alle der er beskrevet af videnskaben) forekommer samt hvilke trusler der påvirker dem. Denne viden er udarbejdet af tusindvis af eksperter gennem årtier og repræsenterer et i særdeleshed unikt datasæt. Men, rødlisten er ikke uden udfordringer. For eksempel er der kun information om hvorvidt en trussel påvirker en art, men ikke hvor. Det er her metoder fra citizen-science er relevante. De er særligt udviklet til netop at analysere store mængder data hvor præcisionen i den enkelte observation ikke er høj – altså lige præcis hvad der gør sig gældende med rødlistedataet. Disse metoder vil give mulighed for at kikke på rødlistedataen gennem en helt ny linse og kortlægge hvilke trusler der påvirker arter og hvor. Samtidig vil det også give mig mulighed for at kikke på hvilke faktorer der påvirker disse mønstre og essentielt: hvordan vi bedre kan forhindre dem.

Dette projekt undersøger holdninger, som de udtrykkes på sociale medier. Nærmere bestemt studerer projektet, hvad der siges og forklarer det ved at granske hvorfor, hvordan og af hvem holdningerne udtales. Når maskinlæringsmodeller for afdækning af standpunkter - og for naturlig sprogbehandling generelt - udforskes og udvikles i dag, er det eneste kriterium som tages i betragtning ’predictive performance’, hvilket vil sige hvor gode modellerne er til at forudsige betegnelser såsom ’negativ’ eller ’neutral’. Disse modeller giver ikke indsigt i, hvorfor modellerne når frem til sådanne prognoser, hvilket er afgørende, når prognoserne benyttes til at træffe beslutninger. I modsætning hertil vil jeg udforske ’explainability’ som succeskriterium, dvs. evnen til at kunne forklare hvad der sker i neurale netværker. Jeg vil vise, at det er muligt med en tværvidenskabelig tilgang hvor standpunktsafdækkende modeller forsynes med sociologisk viden. Projektet vil 1) repræsentere sociologiske standpunktsteorier i neurale netværk ved at indsætte dem i standpunktsafdækkende modeller; 2) optimere ’explainability’ og ’high predictive performance’; 3) datadrevet verifikation af sociologiske teorier.

Det Romerske imperium dækkede et område på størrelse med EU og forenede tæt ved 100 mio. indbyggere. Ligheden stopper imidlertid ikke her: Romerrigets forskellige folkeslag blev samlet under ét politisk og juridisk system, de anvendte de samme mønter og var underlagt de samme handelsregler. Arkæologiske fund viser, at der var perioder med både høj- og lavkonjunkturer i denne omfattende økonomi. Amforaer blev eksempelvis brugt igennem århundreder til at fragte store mængder af fødevarer - som korn fra Egypten eller olivenolie fra Spanien – til hovedstaden i Rom og ud i resten af riget. I århundreder var der således et yderst effektivt flow af handelsvarer i dette første europæiske transportnetværk, på trods af datidens begrænsede kommunikations- og transportteknologi. De materielle efterladenskaber giver os et unikt indblik i, hvordan store integrerede økonomier kan forandre sig igennem århundreder. Forskningen har dog svært ved at forstå sammenhængen mellem de komplekse økonomiske processer og de enkelte romeres hverdagsliv og -praksisser. Dette projekt vil undersøge denne sammenhæng og for første gang kombinere avancerede computer-simulationer, big data i form af keramiske fund fra perioden, og frembringelsen af den første detaljerede model over det romerske vejnet. Ved at studere, hvordan den romerske økonomi forandrede og udviklede sig gennem flere århundreder, har vi en unik mulighed for at udforske mulige langtidsscenarier for de store økonomier, vi også i dag lever i.

Patienter med type 2 diabetes er karakteriseret ved at have høje blodglukose niveauer. Dette skyldes en manglende signalering eller udskillelse af hormonet insulin, der er en potent regulator af blod glukosen. Men det er blevet klart at diabetes er en bi-hormonel sygdom, og at hormonet glukagon også spiller en vigtig rolle. Glukagon bliver normal udskilt under faste, når blodglukosen er lav. Glukagon vedligeholder blodglukose niveauerne ved at stimulere glukoseproduktionen fra leveren. Men i patienter der er overvægtige eller har forhøjet faste blodglukose er blod koncentrationen af glukagon forhøjet både under faste og efter et måltid sammen lignet raske individer. Dog ved vi ikke ret meget om de celler i bugspytkirtlen, alpha cellerne, som udskiller glukagon. I disse forsøg undersøger vi hvordan reaktive oxygen arter som f.eks. superoxid produceret i cellens mitochondrier påvirker alpha celle funktionen, og om en stigning i produktion af f.eks. superoxid kan lede til forstyrrelser i reguleringen af glukagon udskillelsen. Disse eksperimenter vil øge vores forståelse af alpha celler, hvordan de regulerer glucagon udskillelsen og åbne op for behandlings muligheder.

Obsessive compulsive disorder (OCD) rammer ca. 4% af danske unge, men den tilgrundliggende sygdomsårsag kendes ikke. OCD er ofte meget invaliderende med ekstrem grad af tvangshandlinger såsom hyppig håndvaskning og tælleregler. Den farmakologiske behandling består af høje doser af serotonin-genoptagshæmmere (SSRIs), men virker desværre ikke på 40 % af patienterne. I svære tilfælde bruges der stadig kirurgiske indgreb i området, anterior cingulate cortex, hvilket er en kontroversiel behandling med begrænset effekt, der fører til permanente bivirkninger. Årsagen til behandlingsresistent OCD menes at være forstyrrelser i den funktionelle kobling mellem netop anterior cingulate cortex og striatum, men den direkte kausalitet er endnu ikke påvist. I dette projekt vil jeg skabe en dyremodel, hvor jeg bruger genetiske redskaber til kunstigt at øge aktiviteten af de neuroner der projekterer fra anterior cingulate cortex til striatum. Jeg vil validere at denne aktivering leder til tvangshandlinger og ændrer hjernens funktionelle kobling mellem anterior cingulate cortex og striatum. Dernæst vil jeg teste en eksperimental behandling med det serotonerge stof psilocybin. Arbejdshypotesen er at psilocybin kan medvirke til at normalisere de ændrede funktionelle koblinger i hjernens netværk og på den måde reducerer tvangshandlingerne. Hvis resultaterne er positive vil næste mål være at bringe resultaterne videre til studier hos mennesker med OCD.

Følsomme data findes overalt i vores dagligdag, lige fra vores banktransaktioner til vores online sociale interaktioner og endda vores medicinjournaler. Kryptografi er et vigtigt redskab til at beskytte data mod nysgerrige øjne. Traditionel kryptografi beskytter dog kun data, når de gemmes eller under transit, og ikke når de behandles. Moderne kryptografiske teknikker, kendt som "sikker beregning" gør det muligt at behandle data, selv når de er krypteret, således at kun det ønskede resultat af beregningen afsløres. For eksempel kan to hospitaler opbevare sine private medicinske databaser separat og krypteret, mens de stadig giver forskere adgang til at foretage statistisk analyse heraf. Desværre er mange af disse metoder meget dyre og tager tusinder af gange længere tid end den originale beregning. Målet med dette projekt er at udforske og udvikle nye teknikker i homomorfisk hemmelig deling og korreleret pseudorandomness, samt hvordan disse anvendes på problemet med sikker beregning.

I dette projekt undersøges det, hvordan vores arvemateriale bliver afkodet. Det vil vi gøre ved at belyse de molekylære mekanismer, der ligger bag de komplekse processer, som er ansvarlige for, at RNA polymerase, et kæmpe enzymkompleks, kan aflæse de strukturelle enheder i vores arvemateriale som kaldes gener – en proces kendt som transkription. Vi ved at korrekt aflæsning af vores gener afhænger af velkoordineret rekruttering af faktorer til RNA polymerase. Projektet er fokuseret på at forstå hvordan transkription er koblet til modificering af RNA polymerase og rekruttering af faktorer til polymerase komplekset i løbet af transkriptionsprocessen. Vi ved at disse processer er nødvendige for at facilitere korrekt afkodning af vores gener, men dette område udgør stadigvæk en stor udfordring indenfor transkription-forskning. Mere specifikt, vil projektet belyse rollen af et enzymkompleks som indtil videre kun er kendt for at modificere kollagen (protein som findes i vores hud), men som min data tyder på også spiller en rolle i transkriptionsprocessen. Enzymkomplekset katalyserer en modifikation (hydroxylering) af aminosyren prolin og er også kendt som P4H-C (Proline 4-hydroxylase complex). Selvom vi forstår P4H-C’s rolle i modifikation af kollagen, så ved vi i dag ingenting om dets effekt på transkription. Projektet kan bidrage med ny viden, som er vigtig for at forstå hvordan vores arvemateriale bliver ’aflæst’. Det er betydningen for vores forståelse af sygdomme som fx kræft.