Katrine Schjoldager

Projekttitel

Exploring the functional and structural consequence of LRP glycosylation - The sweet spot of receptor mediated endocytosis

Hvad handler dit projekt om?

Low-density lipoprotein receptor (LDLR) og relaterede proteiner (LRP'er) er vigtige receptorer, der findes på overfladen af vores celler, hvor de styrer optag (endocytose) af lipider, vitaminer, enzymer og neuropeptider fra cellens omgivelser. Mangelfuld receptoraktivitet kan føre til neurodegenerative sygdomme og nyresvigt. Hvordan receptorerne fungerer og vælger blandt de mange forskellige ligander, og hvor receptor-ligand komplekset findes inde i cellen efter optag, forstår vi ikke. Vi har fornyligt opdaget, at receptorerne har sukkermolekyler på deres ligandbindingsdomæne, og at mangelfuld glykosylering kan føre til nyresygdom i en musemodel. Genet, der koder for enzymet der påsætter sukker, GALNT11, er højt udtrykt i det væv i hjernen der producerer cerebrospinal væske (plexus choroideus) og i nyrerne (proximal tubuli) og er associeret til både nyresygdom og Alzheimers, hvilket antyder, at sukker spiller en vigtig rolle i regulering af receptorerne funktion. Her sigter jeg mod at tilvejebringe mekanistisk og strukturel indsigt i, hvordan sukker påvirker receptorernes funktion i hjernen og i nyren. Jeg vil udvikle cellemodeller til at studere ligandoptag og musemodeller uden receptor sukkerstoffer i hjerne- og nyreceller til at forstå sukkers rolle for receptorfunktion og sygdomsudvikling in vivo. Derudover vil jeg undersøge urin fra nyresvigtspatienter og cerebrospinalvæske fra Alzheimers-patienter for mængden af sukkerstoffer på receptorer og identificere mulig genetisk kobling samt biomarkører.

Hvordan opstod din interesse for dit forskningsfelt?

Min interesse for glykobiologi blev vakt første gang, jeg så billeder fra et elektronmikroskop, der viste at vores celler er dækket i et sukkerlag – Glykocalyx kalder vi det. Jeg syntes, det var vildt fascinerende og ville gerne forstå, hvad glykocalyx var. Jeg opdagede hurtigt, at dette lag er en meget varieret sammensætning af sukkermolekyler og blev ganske tidligt i min karriere optaget af præcis hvilke sukkerstoffer, der findes hvor og på hvilke proteiner. Nu er min forskning fokuseret på at forstå, hvordan sukkerstoffer ændrer vores cellers og proteiners udseende og funktion, når vi er raske, og når der opstår sygdom.

Hvad er de forskningsmæssige udfordringer og perspektiver ved dit projekt?

En stor udfordring i mit felt og projekt er sukkerstoffernes komplekse natur, der gør det vanskeligt, rent teknisk, at studere dem. En anden er, at de endocytiske receptorer er udtrykt på forskellige celler i forskellige væv og udfører vidt forskellige funktioner rent fysiologisk, hvilket betyder at projektet breder sig over flere fagområder og har en tværfaglig natur. Jeg har i dette projekt etableret et stærkt interdisciplinært og internationalt team, der skal hjælpe med at komme hele vejen rundt.

Hvilke perspektiver vurderer du selv, at din forskning på sigt kan have for det omgivende samfund?

Jeg forventer, at projektet vil give os helt ny viden om multifaktorielle og komplekse sygdomme som kronisk nyresvigt og Alzheimers sygdom, der forhåbentlig en dag vil gavne patienter. Ved at forstå hvordan receptorerne reguleres af sukkerstoffer, vil vi bidrage med en molekylær forståelse af de basale mekanismer bag receptor-medieret endocytose og vil kunne udnytte denne viden til at undersøge nye terapeutiske muligheder og sygdomsbiomarkører.

Hvad vil det betyde for din forskerkarriere, at du indgår i Sapere Aude-programmet?

Først og fremmest er det en stor ære og et kæmpe skulderklap at modtage en Sapere Aude bevilling. Derudover giver bevillingen mig mulighed for at afsøge et emne, der kan have fundamental betydning for, hvordan vi forstår sukkermolekylers rolle i regulering af proteiners funktion – og cementere et forskningsfelt, der kan udvikle den næste generation af sukkerforskere.

Lidt om mennesket bag forskeren

Som forsker fylder arbejdet til tider en del, men familien vinder altid. Jeg bor lidt udenfor København med min mand og vores to vidunderlige piger på 7 og 12. Vi er alle glade for vandet, og så snart muligheden byder sig, stikker vi til søs i vores sejlbåd.