Ina Maria Schiessl

Projekttitel

From single nephron injury to chronic kidney disease progression- Unravelling of the mechanisms and new targets for treatment

Hvad handler dit projekt om?

Kronisk nyresygdom er karakteriseret ved et fremadskridende tab af de individuelle funktionelle enheder, der opbygger nyrerne - nefronerne. I biopsier fra patienter med kronisk nyresygdom kan man finde skadede nefroner omgivet af sunde nefroner. Men ubeskadigede nefroner synes ikke at kunne opretholde nyrefunktionen: Med tiden bliver flere og flere nefroner skadet, og den kroniske nyresygdom forværres. De underliggende mekanismer er endnu ikke fuldt forstået, da studiet af, hvordan nyreskaden udvikler sig, har været hæmmet af manglen på teknikker, der gør det muligt at følge op på denne proces over tid og i den samme nyre.

For at overvinde denne begrænsning har jeg etableret en seriemikroskopisk tilgang til at visualisere de samme nyreområder i en levende mus gentagne gange og over flere uger. Jeg antager, at fibrose, der opstår omkring skadede nefroner, kan inducere ekspanderende skader i sundt nyrevæv og bidrage til sygdomsprogression. For at teste denne hypotese har mit laboratorium udviklet flere nye skadesmodeller til at fremkalde lokalt begrænset skade i nyrerne. Ved hjælp af seriemikroskopi af den levende nyre over flere uger vil vi dokumentere strukturelle og funktionelle ændringer over tid og vurdere, om og hvordan skaden kan sprede sig til sunde vævsregioner. Endelig vil vi analysere ændringer i genregulering ved fokal skade og identificere nye strategier til at standse udviklingen af kronisk nyresygdom gennem lægemiddelintervention.

Hvordan opstod din interesse for dit forskningsfelt?

Kronisk nyresygdom rammer ca. 12-15% af verdens befolkning, kan ikke helbredes og kan føre til nyresvigt i slutstadiet med behov for dialyse eller transplantation. Lige siden min bacheloruddannelse har jeg været fascineret af nyrerne på grund af deres kompleksitet og fysiologiske indvirkning på kroppen. Drevet af motivationen til bedre at forstå sygdomme i disse organer, tog jeg en ph.d. i nyrepatofysiologi og blev ekspert i intravital billeddannelse af nyrerne - en teknologi, der gør det muligt at visualisere både funktion og struktur på samme tid og med subcellulær opløsning. Da jeg indså potentialet i denne teknik, etablerede jeg yderligere en seriel billeddannelsesmetode, der gør det muligt at følge de samme nyreceller i flere uger og dermed dechifrere sygdomsprogression over tid. Med dette kraftfulde værktøj ved hånden er det min mission at afdække mekanismerne for sygdomsudvikling i nyrerne og bruge denne indsigt til at udvikle nye interventionsstrategier.

Hvad er de forskningsmæssige udfordringer og perspektiver ved dit projekt?

Skader i alle former for levende væv fremkalder en sårhelingsreaktion, der involverer øget disposition af ekstracellulær matrix. Under kronisk sygdom aktiveres disse mekanismer i stigende grad, hvilket resulterer i overdreven ophobning af ekstracellulær matrix og tab af funktionelt væv - en proces, der er almindeligt kendt som fibrose. Mens fibrose udløses af vævsskade, er der også en udbredt opfattelse af, at fibrose også kan fungere som en uafhængig drivkraft for sygdomsprogression. Fibrose kan således vedligeholde sig selv, udvide sig og nedbryde sundt væv. På grund af denne forståelse er der blevet udviklet adskillige antifibrotiske lægemidler. Men indtil videre har disse lægemidler ikke kunnet lindre kronisk nyresygdom i kliniske forsøg. Er fibrose virkelig en drivkraft i udviklingen af nyresygdom eller snarere en konsekvens af den? Dette spørgsmål er meget vanskeligt at besvare, da vi står over for et klassisk hønen-ægget-scenarie. I dette projekt vil vi for første gang opklare, hvornår en nyresygdom udvikler sig, hvilket vil gøre det muligt for os at afdække fibrosens rolle i kronisk nyresygdom.

Hvilke perspektiver vurderer du selv, at din forskning på sigt kan have for det omgivende samfund?

Resultaterne fra dette projekt vil i væsentlig grad udvide vores mekanistiske forståelse af nefron-tab, bestemme fibrosens rolle i sygdomsudviklingen og opdage nye signalveje i sygdomsudviklingen, som kan være farmaceutiske mål. Den langsigtede effekt af denne undersøgelse vil således involvere udviklingen af specifikke hæmmere/stimulatorer til nyligt identificerede farmaceutiske mål med det formål at standse udviklingen af kronisk nyresygdom og derved reducere sygelighed, dødelighed og den dermed forbundne betydelige økonomiske byrde for de offentlige sundhedssystemer.

Hvad vil det betyde for din forskerkarriere, at du indgår i Sapere Aude-programmet?

Jeg er utrolig beæret over at have modtaget denne anerkendelse. Sapere Aude er et meget prestigefyldt program, der vil øge synligheden af min forskning. Det vil bidrage til løbende at tiltrække talentfulde forskere til min forskningsgruppe, styrke tværfaglige samarbejder og sikre, at vi kan fortsætte med at udføre forskning af høj kvalitet i front på dette område.

Lidt om mennesket bag forskeren

I slutningen af 2019 flyttede min mand og jeg fra Californien til Danmark og stiftede en vidunderlig familie. Sammen med vores datter, Romy, og vores søn, Maximilian, bor vi på Aarhus Ø og forsøger så længe som muligt at undgå at bytte vores elskede havnefront ud med mere plads. Vi elsker naturen og bruger det meste af vores fritid udenfor, hvor vi udforsker strande, skove, dyr og masser af legepladser.