Michael Westberg

Projekttitel

Chemoswitchable binders for probing endogenous cell signaling

Hvad handler dit projekt om?

Ubalance i kommunikationen mellem immunforsvaret og hjernen spiller en afgørende rolle i flere sygdomme, men vores viden om de bagvedliggende biokemiske signaler er begrænset. I laboratoriet kan vi undersøge disse komplekse processer ved at bruge molekylære værktøjer til at slukke og aflytte signalerne i laboratorieceller og forsøgsdyr, men vores nuværende molekylære værktøjer kan ofte ikke afkode præcist hvor og hvornår signalerne finder sted i kroppen. I dette projekt vil vi udvikle et nyt proteinbaseret værktøj (chemoswitchable binders), som består af to forbundne proteinmoduler: En hæmmer, som binder specifikt til et naturligt signalprotein, og en tænd-/sluk-knap, som aktiveres med et lille ligand-molekyle. Dette præcisionsværktøj kan aktiveres overalt i kroppen i forsøgsdyr, inklusiv i hjernen, og præcist afbryde et biokemisk signal. Som en central del af projektet vil vi anvende nye computeralgoritmer baseret på kunstig intelligens (machine learning/AI) til at designe proteinmodulerne. For at teste værktøjernes funktioner og anvendelsesmuligheder vil vi studere signaler mellem tarmene, hjernen og immunforsvaret i zebrafisk samt fra kræftceller i hjernen i mus.

Hvordan opstod din interesse for dit forskningsfelt?

Jeg valgte at studere kemi, fordi kemien – også nogle gange kaldet “the central science” – er et tværfagligt samlingspunkt mellem flere af de naturvidenskabelige discipliner. Dette har givet mig mulighed for at stille min nysgerrighed inden for mange emner og forske i alt fra kvantemekaniske fænomener i fotosyntesen til lægemiddelsudvikling. Proteiner har været, og er fortsat, den røde tråd på tværs af alle mine forskningsprojekter. Jeg er især optaget af, hvordan vi kan designe nye proteiner med nye funktioner, som ikke findes i naturen, ved at udforme de molekylære vekselvirkninger mellem proteiner, små molekyler og lys.

Hvad er de forskningsmæssige udfordringer og perspektiver ved dit projekt?

Proteindesign er et område i rivende udvikling drevet af nye AI-baserede computeralgoritmer. Mens algoritmerne åbner nye muligheder for at designe proteiner med nye funktioner, er der stadig mange spørgsmål forbundet med, hvordan de anvendes bedst. I dette projekt vil vi afdække, hvordan disse metoder kan bruges til at designe og finjustere vekselvirkninger mellem to proteiner såvel som mellem et protein og et lille molekyle. Målet er at udvikle både effektive computerprotokoller og laboratorieforsøg til at håndtere disse molekylære designudfordringer. Resultatet af vores arbejde vil være et proteinbaseret værktøj med udskiftelige moduler, hvilket åbner nye muligheder for at studere et væld af biokemiske signaler. Målet er især at muliggøre nye studier af celler, som kan flytte sig rundt i kroppen og hjernen såsom kræft- og immunceller. Jeg ønsker at gøre metoderne og værktøjet tilgængelige for så mange forskere som muligt.

Hvilke perspektiver vurderer du selv, at din forskning på sigt kan have for det omgivende samfund?

I fremtiden er håbet, at det nye proteinværktøj vil spille en vigtig rolle i den tidlige fase af lægemiddelsudvikling ved at bidrage til præcise og effektive studier af biokemiske signaler. Målet er at etablere en fleksibel platform, så vi kan teste nye sygdomsrelaterede hypoteser med højest mulig præcision. Det er en stor udfordring og en omkostningsfuld proces at udvikle nye lægemidler, især mod sygdomme i hjernen. Derfor har værktøjer, der fungerer i hjernen på forsøgsdyr et stort potentiale. Fokus er således at udvikle en metode, som kan anvendes til at undersøge biokemiske signaler, som er involveret i hjernesygdomme samt i udviklingen og aldringen af hjernen. En vigtig motivation for at udvikle værktøjet er dermed ønsket om at bidrage til nye biologiske opdagelser samt øge succesraten og nedbringe omkostninger forbundet med lægemiddelsudvikling.

Hvad vil det betyde for din forskerkarriere, at du indgår i Sapere Aude-programmet?

Sapere Aude: DFF-Forskningsleder-bevillingen bidrager til, at jeg kan etablere og udbygge min forskningsgruppe på Institut for Kemi ved Aarhus Universitet. Gruppens hovedfokus vil være at anvende nye metoder inden for proteindesign til at fremstille nye værktøjer, som kan bruges til at studere grundvidenskabelige spørgsmål samt bidrage til udviklingen af bioteknologiske og biomedicinske løsninger. Specifikt får jeg mulighed for at fokusere på en ny forskningsretning, neuroimmunologi, og en ny dyremodel, zebrafisk. Dette vil udvide ekspertisen i min gruppe og udgøre vigtige skridt mod et langsigtet mål om at udvikle behandlinger mod hjernesygdomme. Som del af projektet vil jeg opbygge et nyt lokalt samarbejde på Aarhus Universitet, videreføre et eksisterende internationalt samarbejde med Stanford University og afsøge nye, internationale samarbejdspartnere inden for neuroimmunologi. Bevillingen giver mig det nødvendige fundament til at udføre ambitiøs, international og tværfagligforskning. Jeg ser især frem til at uddanne og arbejde med den næste generation af forskere, herunder en ph.d.-studerende og en postdoc, som er del af projektteamet.

Lidt om mennesket bag forskeren

Jeg bor i Aarhus sammen med min hustru, hvor vi nyder at være tæt på vandet og skovene. Jeg har i alt boet fem år i USA, et år som masterstuderende i Midtvesten (University of Chicago, Illinois) og senest i 2018-2022 som postdoc på den amerikanske vestkyst (Stanford University, Californien). Begge ophold i stærkt internationale miljøer har været enormt givende og inspirerende. At bo i udlandet har udvidet min forståelse af andre kulturer og samtidig gjort det klart for mig, hvad der gør Danmark unik. Jeg kobler fra ved at være fysisk aktiv, og vores ferier tilbringes gerne i naturskønne og bjergrige områder med vandring eller skiløb. Derudover er elektronisk musik og rockkoncerter altid et hit, og så støtter jeg fodboldklubben Silkeborg IF i med- og modgang.