Thibault Viennet

Projekttitel

Cracking the code of FoxO3 transcription regulation by phosphorylation

Hvad handler dit projekt om?

En af de vigtigste processer i biologien er transskription, eller omdannelsen af DNA til RNA. Udvalgte DNA-gener skal kun tændes i bestemte celletyper og på bestemte tidspunkter, hvilket betyder, at transskription er en stramt reguleret proces. Proteiner kaldet transskriptionsfaktorer fungerer som masterregulatorer for transskription, de binder til DNA på bestemte steder, rekrutterer transskriptionsmaskineriet og gør det muligt at udtrykke gener til messenger-RNA. FoxO3 er en kritisk transskriptionsfaktor, der holder cellerne i skak og beskytter mod aldring og kræft. Dysreguleret FoxO3 kan resultere i sygdom. Mit projekt har til formål at forstå, hvordan FoxO3 reguleres af fosforylering, som er en lille kemisk modifikation, der påvirker proteinstruktur, dynamisk adfærd og interaktioner.

Hvordan opstod din interesse for dit forskningsfelt?

Jeg kom til strukturbiologi takket være omstændigheder i mine studier. På det tidspunkt læste jeg til kemiingeniør og ville gerne specialisere mig i farmaceutisk ingeniørvidenskab, men det valgfag blev nedlagt, og jeg fik lov til at vælge en kandidatuddannelse på universitetet i stedet. Jeg valgte bioanalytisk kemi og blev fuldstændig fascineret af, hvordan vi kan visualisere proteiners struktur og dynamik og forstå deres biologiske funktioner på atomart niveau. Jeg skrev mit speciale om strukturel biologi af et hepatitis C-protein, og min videnskabelige rejse fortsatte derfra.

Hvad er de forskningsmæssige udfordringer og perspektiver ved dit projekt?

Den store udfordring ved at undersøge regulering af transskriptionsfaktorer for strukturbiologer som mig er, at de interessante dele, proteinernes »hjerner«, som indeholder de fleste fosforyleringssteder, faktisk ikke er strukturerede. De har ikke en enkelt, stabil 3D-struktur, men snarere en hel række af konformationer, der skifter indbyrdes. Det betyder, at de fleste analyseteknikker, vi normalt bruger (røntgenkrystallografi og kryoelektronmikroskopi), kommer til kort. Vi kan dog bruge kernemagnetisk resonans eller NMR. NMR er en teknik, der er beslægtet med MRI, hvor vi analyserer, hvordan prøver inde i kraftige magneter reagerer på radiofrekvenser, og det giver os information på atomniveau om proteiners konformation og dynamik.

Hvilke perspektiver vurderer du selv, at din forskning på sigt kan have for det omgivende samfund?

I takt med at levetiden stiger, står vores samfund over for en stor udfordring med at hjælpe folk med at forblive sunde så længe som muligt.

Aldringsrelaterede lidelser som neurodegeneration og visse kræftformer udgør en stadig større sundhedsbyrde. Forståelse af de biologiske processer, hvormed vores organismer beskytter os mod aldring, og hvorfor de er mere effektive hos nogle individer, giver et stort løfte om at udvikle behandlingsmuligheder for aldringsrelaterede lidelser. Desuden har det hidtil været ekstremt udfordrende at målrette transskriptionsfaktorer med lægemiddeldesign, det betragtes som en hellig gral inden for lægemiddelforskning, og ethvert fremskridt på den rejse vil have stor indflydelse på farmakologisk forskning.

Hvad vil det betyde for din forskerkarriere, at du indgår i Sapere Aude-programmet?

Sapere Aude: DFF-Forskningslederprogrammet er en uvurderlig chance for at kickstarte min egen forskningsgruppe. Jeg vil nu være i stand til at rekruttere et team af postdocs og ph.d.-studerende til at arbejde med at forstå FoxO3-transskription i aldring. Vi vil sammen etablere metoder og procedurer til at studere proteinfosforylering på det strukturelle niveau.

Det er et spændende perspektiv, og jeg er sikker på, at det også vil danne grundlag for fremtidige bestræbelser på at løse den biologiske regulerings mysterier. Jeg er taknemmelig for at få mulighed for at bevise mit værd som forskningsleder.

Lidt om mennesket bag forskeren

Jeg voksede op i en lille landsby midt i Frankrig blandt smukke landskaber med vulkaner. Mine studier og min videnskabelige karriere førte mig derefter til Lille, Lyon, Düsseldorf og Boston.

Hver flytning bragte et nyt miljø og nye møder med mennesker, som hjalp mig med at vokse som person og som forsker. Nu bor jeg i Aarhus sammen med min partner. Vi nyder at lave mad, især vietnamesiske opskrifter, og at rejse, når vi kan, for at opdage nye dele af verden med en nysgerrighed efter nye fødevarer og kulturer, som ikke er ulig min egen videnskabelige nysgerrighed.