Nils Krietenstein

Projekttitel

BASICS-3D: Biogenesis And Structure of Induced Compartments in Senescence in 3D

Hvad handler dit projekt om?

Vores genetiske materiale, DNA’et, er identisk i alle kroppens forskellige celletyper. Det, der adskiller en hudcelle fra en hjernecelle, er den cell-type specifikke genaktivitet. De processer, der bestemmer hvornår og hvor gener udtrykkes, kaldes epigenetik. En vigtig del af epigenetisk genregulering handler om, hvordan vores to meter lange DNA er foldet i det tredimensionelle rum. 

I dette projekt fokuserer vi på den cellulære tilstand kaldet senescens, som opstår ved overekspression af onkogener. Dette fungerer som en beskyttelsesmekanisme imod kræft, men med tiden kan senescente celler ophobes og bidrage til aldring og aldersrelaterede sygdomme. En markant reorganisering af DNA’ets tredimensionelle struktur kendetegner overgangen til senescens. Vi vil undersøge sammenhængen mellem denne reorganisering af genomet og genudtryk for at forstå, hvordan forskellige celletyper etableres.

Hvordan opstod din interesse for dit forskningsfelt?

Hvordan forskellige celletyper etableres og opretholdes har fascineret mig siden mit ph.d.-studie. Vores DNA skal være tilgængeligt og dynamisk for at muliggøre genekspression. Samtidig skal denne struktur være stabil over meget lang tid for at opretholde en specifik celletilstand. Den dybtgående indflydelse, som strukturelle ændringer i mikroskopiske molekyler har på cellers funktion – og dermed på menneskets sundhed – har altid fascineret mig. Især hvordan genomets struktur koordinerer genekspressionen, i nogle tilfælde gennem hele et menneskes liv. Vores forskning befinder sig i et spændende krydsfelt mellem biokemi, biofysik og molekylær medicin.

Hvad er de forskningsmæssige udfordringer og perspektiver ved dit projekt?

Celletype-specifikke transskriptionsprogrammer defineres af mange epigenetiske mekanismer, der virker samtidig. Det er meget vigtigt, men også udfordrende at forstå betydningen af de enkelte aspekter hver for sig. Den senescente cellemodel vi anvender i dette projekt, er ideel fordi mange celler overgår til senescent stadie samtidig. Dette giver os mulighed for at analysere ændringer i epigenomets reorganisering over tid. Vores avancerede teknologier, samt samarbejdspartneres ekspertise, vil gøre os i stand til at opnå vigtig viden om, hvordan den topologiske struktur af vores arvemateriale former cellers identitet.

Hvilke perspektiver vurderer du selv, at din forskning på sigt kan have for det omgivende samfund?

Cellers evne til at gå i senescens er en vigtig beskyttelsesmekanisme mod kræft. I stedet for at udvikle sig til kræft, kan celler overgå til en ikke-funktionel tilstand som reaktion på overekspression af et onkogen. Dog menes ophobningen af senescente celler i kroppen at være en væsentlig medvirkende faktor til aldring, da en overdreven mængde af dysfunktionelle celler kan føre til organsvigt. At forstå og skelne mellem, hvordan den senescente celletilstand etableres og opretholdes, er et vigtigt skridt mod kliniske strategier, der kan fjerne disse skadelige celler og dermed modvirke aldring.

Hvad vil det betyde for din forskerkarriere, at du indgår i Sapere Aude-programmet?

Tildelingen af Sapere Aude: DFF-Forskningsleder-bevillingen vil bidrage til at etablere Krietenstein-laboratoriet i det danske forskningslandskab. Vi forestiller os, at vores avancerede genom-teknologier vil være afgørende for både nationale og globale bestræbelser på at forstå, hvordan celletyper etableres og opretholdes både i raske og ved sygdom.

Jeg mener, at grundforskning er nødvendig. Dette projekt har til formål at forstå grundlæggende molekylære processer, som er essentielle for at forstå, hvordan celler fungerer. Det giver os mulighed for at koble detaljeret viden om cellers funktion med et bredere mål: opdagelser, der i sidste ende kan bidrage til at forbedre medicinske behandlinger. Denne bevilling vil spille en central rolle i at forme fremtiden for vores forskning.